药物新进展 | Trilaciclib或通过提高免疫效应而改善三阴性乳腺癌总生存_孟加拉国奥希替尼也叫泰瑞沙_正品印度afinitor在中国哪里有卖

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Trilaciclib是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,具有降低骨髓抑制毒性的潜力。一项研究显示,Trilaciclib加入化疗中并不改善化疗的骨髓抑制,却明显改善了患者的OS,研究结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》,并同时发表了相关专家述评。

专家观点

CDK4/6抑制剂可将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的G1期以抑制肿瘤细胞的增殖。而CDK4/6抑制剂已被证明在转移性HR+乳腺癌中很有效,这类乳腺癌主要依赖细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白信号通路来维持肿瘤细胞的持续增殖。相比之下,CDK4/6抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用和受到的关注较少。

近日,Antoninette Tan和同事在《柳叶刀·肿瘤学》上发表了一项II期随机研究。研究纳入了转移性三阴性乳腺癌患者,对照组(1组)接受常规化疗(卡铂+吉西他滨),其他两组接受相同的化疗+ trilaciclib,2组在化疗前给予trilaciclib,3组在化疗前一天和当天给予trilaciclib,令人惊喜的是,联合组的总生存期(OS)优于对照组。

有研究者认为,通过CDK4/6抑制剂阻滞肿瘤细胞G1期可能会拮抗化疗药物的作用,因化疗药物通常在S、G2或M期发挥作用。而这项研究的研究者似乎并不认为这会受到影响(三阴性乳腺癌中RB蛋白缺失的发生率很高),研究者旨在利用造血细胞中的这种拮抗作用,诱导骨髓祖细胞G1期阻滞,以保护其免受化疗毒性的影响。即确定trilaciclib是否减少化疗相关的中性粒细胞减少。这一观点已得到临床前研究的支持:在给药后4小时内,trilaciclib可诱导造血干细胞和髓系祖细胞G1阻滞,使其不易受化疗诱导的小鼠和人类细胞凋亡的影响。另外,研究者假设,通过减少化疗剂量或延迟,或两者同时减少,或可以改善血液毒性,从而提高生存率。

研究结果显示,trilaciclib既没有减少严重中性粒细胞减少症的发生,也没有减少发生的持续时间,因此该研究并没有达到主要终点。

1组、2组、3组中严重中性粒细胞减少症的发生率分别为26%(9/34)、36%(12/33)、23%(8/35)。发生严重中性粒细胞减少症的中位持续时间分别为0.8天、1.5天和1.0天。在两个试验组中,因中性粒细胞减少而需减少化疗剂量或停止化疗的患者数要高,尽管如此,两组患者的PFS和OS都延长,1组、2组、3组的中位PFS分别为5.7个月、9.4个月和7.3个月,中位OS分别为12.6个月、20.1个月和17.8个月。

这一结果引人注目又令人困惑:为什么化疗期间间歇CDK4/6给药能提高转移性三阴性乳腺癌患者的总体生存率?可能的原因有偶然特定研究的结果,或可能受小样本量的限制,或总生存数据还不成熟。

尽管有上述限制,但结果仍令人感兴趣,因为还存在一个生物学机理或许可以解释OS的改善,即trilaciclib增强了抗肿瘤免疫反应。有研究证实,CDK4/6抑制剂可通过直接刺激T细胞效应和优先抑制调节性T细胞增殖等多种机制来增强抗肿瘤免疫反应。此外,仅在化疗前给予trilaciclib,可能在保留肿瘤内毒性T细胞增殖的同时,预防了化疗诱导的T细胞凋亡和骨髓异常(均为免疫抑制现象)。与乳腺癌治疗中的免疫治疗一样,该研究中PFS和OS的改善可能暗示了免疫机制正在发挥作用。

研究简介

方法

这是一项随机、多中心II期研究,研究纳入美国26个地区的活检确认的局部复发或转移性三阴性乳腺癌成人患者,之前至多接受过两线化疗。符合条件患者随机分配为三组接受治疗,1组接受吉西他滨+卡铂,2组接受吉西他滨+卡铂+trilaciclib(240mg/m2;第1、8天),3组接受接受吉西他滨+卡铂(第2、9天)+trilaciclib(第1、2、8、9天),一个周期21天。分层因素包括之前系统治疗线数、肝转移状态。主要终点为联合治疗的安全性和耐受性。次要终点包括严重中性粒细胞减少症的持续时间、OS。

结果

2017年2月7日至2018年5月15日期间,纳入102例患者,三组分别分配了34例、33例和35例患者。各治疗组基线特征均衡,37%的患者之前接受过一种或两种治疗,25%的患者有肝转移。三组中位随访时间分别为8.4、12.7、12.9个月。

Trilaciclib加入化疗中并没有明显改善骨髓抑制。在第一治疗周期中,三组的严重中性粒细胞减少症的中位持续时间分别为0.8天、1.5天和1天。严重中性粒细胞减少症发生率分别为26%、36%和23%。

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表1 主要终点分析

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安全性分析截止日期为2019年5月17日,三组中分别有33%、39%、43%患者需要至少减少1剂卡铂,分别有43%、61%、49%的患者需要至少减少1剂吉西他滨。

与化疗相比,在化疗中加入trilaciclib可增加化疗的暴露时间和累积剂量。三组的中位治疗持续时间分别为101天、161天和168天。联合组化疗暴露的时间更长,但与化疗组相比,联合组发生血液学紧急不良事件的发生率相同或更低。

在疗效可评估患者中,三组的ORR分别为33%、50%和37%(表2)。PFS结果见表2和图1A。与化疗组相比,两个试验组的OS均显著延长(表2;图1 B)。亚组分析中观察到的PFS和OS的获益于总人群一致(图3)。

表2 抗肿瘤活性

图1 PFS和OS分析

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图2 (A)PFS亚组分析和(B)OS亚组分析

结论

在转移性三阴性乳腺癌患者中,trilaciclib+吉西他滨+卡铂未达到骨髓抑制研究终点,而该方案的耐受性良好,OS结果令人鼓舞,基于此研究,有必要在三阴性乳腺癌中进一步探索该联合治疗的疗效。

参考文献:

1. Goel S, Tolaney SM. CDK4/6 inhibitors in breast cancer: a role in triple-negative disease?. Lancet Oncol. 2019;20(11):1479–1481. doi:10.1016/S1470-2045(19)30627-8

2. Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1587–1601. doi:10.1016/S1470-2045(19)30616-3

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