药物新进展 | Trilaciclib或通过提高免疫效应而改善三阴性乳腺癌总生存_孟加拉国奥希替尼也叫泰瑞沙_正品印度afinitor在中国哪里有卖

Trilaciclib是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，具有降低骨髓抑制毒性的潜力。一项研究显示，Trilaciclib加入化疗中并不改善化疗的骨髓抑制，却明显改善了患者的OS，研究结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》，并同时发表了相关专家述评。

专家观点

CDK4/6抑制剂可将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的G1期以抑制肿瘤细胞的增殖。而CDK4/6抑制剂已被证明在转移性HR+乳腺癌中很有效，这类乳腺癌主要依赖细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白信号通路来维持肿瘤细胞的持续增殖。相比之下，CDK4/6抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用和受到的关注较少。

近日，Antoninette Tan和同事在《柳叶刀·肿瘤学》上发表了一项II期随机研究。研究纳入了转移性三阴性乳腺癌患者，对照组（1组）接受常规化疗（卡铂+吉西他滨），其他两组接受相同的化疗+ trilaciclib，2组在化疗前给予trilaciclib，3组在化疗前一天和当天给予trilaciclib，令人惊喜的是，联合组的总生存期（OS）优于对照组。

有研究者认为，通过CDK4/6抑制剂阻滞肿瘤细胞G1期可能会拮抗化疗药物的作用，因化疗药物通常在S、G2或M期发挥作用。而这项研究的研究者似乎并不认为这会受到影响（三阴性乳腺癌中RB蛋白缺失的发生率很高），研究者旨在利用造血细胞中的这种拮抗作用，诱导骨髓祖细胞G1期阻滞，以保护其免受化疗毒性的影响。即确定trilaciclib是否减少化疗相关的中性粒细胞减少。这一观点已得到临床前研究的支持：在给药后4小时内，trilaciclib可诱导造血干细胞和髓系祖细胞G1阻滞，使其不易受化疗诱导的小鼠和人类细胞凋亡的影响。另外，研究者假设，通过减少化疗剂量或延迟，或两者同时减少，或可以改善血液毒性，从而提高生存率。

研究结果显示，trilaciclib既没有减少严重中性粒细胞减少症的发生，也没有减少发生的持续时间，因此该研究并没有达到主要终点。

1组、2组、3组中严重中性粒细胞减少症的发生率分别为26%（9/34）、36%（12/33）、23%（8/35）。发生严重中性粒细胞减少症的中位持续时间分别为0.8天、1.5天和1.0天。在两个试验组中，因中性粒细胞减少而需减少化疗剂量或停止化疗的患者数要高，尽管如此，两组患者的PFS和OS都延长，1组、2组、3组的中位PFS分别为5.7个月、9.4个月和7.3个月，中位OS分别为12.6个月、20.1个月和17.8个月。

这一结果引人注目又令人困惑：为什么化疗期间间歇CDK4/6给药能提高转移性三阴性乳腺癌患者的总体生存率？可能的原因有偶然特定研究的结果，或可能受小样本量的限制，或总生存数据还不成熟。

尽管有上述限制，但结果仍令人感兴趣，因为还存在一个生物学机理或许可以解释OS的改善，即trilaciclib增强了抗肿瘤免疫反应。有研究证实，CDK4/6抑制剂可通过直接刺激T细胞效应和优先抑制调节性T细胞增殖等多种机制来增强抗肿瘤免疫反应。此外，仅在化疗前给予trilaciclib，可能在保留肿瘤内毒性T细胞增殖的同时，预防了化疗诱导的T细胞凋亡和骨髓异常（均为免疫抑制现象）。与乳腺癌治疗中的免疫治疗一样，该研究中PFS和OS的改善可能暗示了免疫机制正在发挥作用。

研究简介

方法

这是一项随机、多中心II期研究，研究纳入美国26个地区的活检确认的局部复发或转移性三阴性乳腺癌成人患者，之前至多接受过两线化疗。符合条件患者随机分配为三组接受治疗，1组接受吉西他滨+卡铂，2组接受吉西他滨+卡铂+trilaciclib（240mg/m2；第1、8天），3组接受接受吉西他滨+卡铂（第2、9天）+trilaciclib（第1、2、8、9天），一个周期21天。分层因素包括之前系统治疗线数、肝转移状态。主要终点为联合治疗的安全性和耐受性。次要终点包括严重中性粒细胞减少症的持续时间、OS。

结果

2017年2月7日至2018年5月15日期间，纳入102例患者，三组分别分配了34例、33例和35例患者。各治疗组基线特征均衡，37%的患者之前接受过一种或两种治疗，25%的患者有肝转移。三组中位随访时间分别为8.4、12.7、12.9个月。

Trilaciclib加入化疗中并没有明显改善骨髓抑制。在第一治疗周期中，三组的严重中性粒细胞减少症的中位持续时间分别为0.8天、1.5天和1天。严重中性粒细胞减少症发生率分别为26%、36%和23%。

2019年关于早期乳腺癌最重要的研究是什么？| 大咖谈

年底了，一起回顾下今年在早期乳腺癌领域中那些重要的研究吧！ 2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10-14日在美国圣安东尼奥举行。此研讨会是国际乳腺肿瘤领域颇具影响力的学术盛会之一，世界各地乳腺癌专家、学者共聚一堂，探讨乳腺癌诊疗的年度进

表1 主要终点分析

安全性分析截止日期为2019年5月17日，三组中分别有33%、39%、43%患者需要至少减少1剂卡铂，分别有43%、61%、49%的患者需要至少减少1剂吉西他滨。

与化疗相比，在化疗中加入trilaciclib可增加化疗的暴露时间和累积剂量。三组的中位治疗持续时间分别为101天、161天和168天。联合组化疗暴露的时间更长，但与化疗组相比，联合组发生血液学紧急不良事件的发生率相同或更低。

在疗效可评估患者中，三组的ORR分别为33%、50%和37%（表2）。PFS结果见表2和图1A。与化疗组相比，两个试验组的OS均显著延长（表2；图1 B）。亚组分析中观察到的PFS和OS的获益于总人群一致（图3）。

表2 抗肿瘤活性

图1 PFS和OS分析

图2 (A)PFS亚组分析和(B)OS亚组分析

结论

在转移性三阴性乳腺癌患者中，trilaciclib+吉西他滨+卡铂未达到骨髓抑制研究终点，而该方案的耐受性良好，OS结果令人鼓舞，基于此研究，有必要在三阴性乳腺癌中进一步探索该联合治疗的疗效。

参考文献：

1. Goel S, Tolaney SM. CDK4/6 inhibitors in breast cancer: a role in triple-negative disease?. Lancet Oncol. 2019;20(11):1479–1481. doi:10.1016/S1470-2045(19)30627-8

2. Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1587–1601. doi:10.1016/S1470-2045(19)30616-3