肿瘤中克唑替尼的获得性耐药机制

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  多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有抗ALK易位非小细胞(NSCLC)的活性; 然而,获得性抵抗总是随着时间的推移而发展 ALK突变先前仅涉及三分之一的抗性肿瘤。试图评估抗性的替代机制和临床前策略,以在由EML4-ALK驱动的细胞系中克服这些。选择了NSCLC细胞系NCI-H3122(H3122:EML4 - ALK E13; A20)和衍生的抗性变体,其能够在1μM克唑替尼存在下生长。分析这些突变的ALK突变,对克唑替尼与其他TKI组合的敏感性,以及对其他酪氨酸激酶的激活。

艾乐替尼是用于治疗小细胞肺癌的药品

  在不久罗氏宣布由国家药品监督管理局正式批准了罗氏艾乐替尼(alectinib)的进口注册申请,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)阳性的局部晚期或转移性非 小细胞肺癌 ( NSCLC)。艾乐替尼目前是Best in class的ALK抑制剂,为中

  有H3122克唑替尼抗性(CR)克隆都缺乏ALK激酶结构域的扩增或突变。为了评估可能的替代激酶是否作为这些抗性细胞中下游信号激活的“旁路”轨迹,我们进行了phosho-受体酪氨酸激酶阵列,证明CR克隆在暴露于克唑替尼之前和之后具有比H3122细胞更高的磷酸-EGFR信号。使用具有组合TKI抑制的双重ALK TKI(具有克唑替尼)的功能性方法作为可能靶标的二级筛选。克唑替尼+厄洛替尼(可逆EGFR TKI)和克唑替尼+ afatinib(不可逆EGFR / ERBB2 TKI)能够抑制H3122CR克隆的生长,证实EGFR活化是抗性机制。从培养基中除去克唑替尼使CR细胞重新敏化为克唑替尼。

  在ALK易位NSCLC的临床前模型中鉴定出EGFR的激活作为克唑替尼抗性的机制。如果EGFR活化被确认为ALK TKI诱导的患者来源耐药的主要机制,则可以探索ALK加EGFR TKI的这一重要NSCLC组的使用。

  

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