尼达尼布(nintedanib)抗性的结构基础-

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摘要

尼达尼布抗性的结构基础,Ret是一种跨膜生长因子受体。在几种类别的人类恶性肿瘤中发现了阿伯兰特激活的ret,它是医治ret畸变相关恶性肿瘤的靶点。多种临床相关的

  尼达尼布(nintedanib)抗性的结构基础,Ret是一种跨膜生长因子受体。在几种类别的人类恶性肿瘤中发现了阿伯兰特激活的ret,它是医治ret畸变相关恶性肿瘤的靶点。多种临床相关的ret蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tkis)已经被确认,但是tkis怎样与ret结合还不明白,除了vandetanib。尼达尼布(nintedanib)是一种能够抑制抗vandetanib突变体ret(g810a)的rettki。在这里,我们确定了ret激酶结构域-intedanib复合物的x射线共晶结构为1.87nm分辨率,ret(g810a)激酶结构域晶体结构为1.99nm分辨率。我们还发现了一个以前在家族性甲状腺髓样癌中发现的对万德他尼有抵抗力的ret(l881v)突变。

  对ret(l881v)的药品敏感性分析表明,ret(l881v)对尼达尼布(nintedanib)仍然敏感。L730v突变与哌嗪、苯胺基、苯基等具有疏水互相作用,这为解释抗尼达尼布(nintedanib)的9个独立细胞系中发现的p730v突变提供了结构基础。通过对ret-intedanib、ret(g810a)和ret-vandetanib晶体结构的对比,发现溶剂前缘ala-810与尼达尼布(nintedanib)中的甲基和苯胺发生了疏水接触,阻断了水与vandetanib中两个氧原子的接触,从而导致了极性基团被掩埋的能量损失。

  值得注意的是,虽然p.l881v突变不影响对尼达尼布(nintedanib)的敏感性,但ret(l881v)对缺乏苯基的尼达尼布(nintedanib)类似物具有抗药性,尼达尼布(nintedanib)抗性的结构基础。这些结果为研究ret突变体对tkisnintedanib和vandetanib的抗性提供了结构基础。

  尼达尼布(nintedanib)被我们和其他人鉴定为一种能抑制ret的多激酶tki。本研究鉴定了一个新的抗万德他尼布突变体(l881v)和一个抗万德他尼布突变体(g810a)。Ret(l881v)以前在家族性甲状腺髓样癌中报道过。为了了解尼达尼布(nintedanib)怎样与ret结合,我们测定了尼达尼布(nintedanib)结合的ret激酶结构域蛋白的晶体结构。我们还测定了腺苷磷酸结合ret(g810a)突变激酶的晶体结构。

  尼达尼布(nintedanib)抗性的结构基础分析,通过对vandetanib结构和尼达尼布(nintedanib)结构的对比,发现如今接近leu-881的vandetanib结构中有一个苯基缺失。为了评估尼达尼布(nintedanib)中的苯基是否可能在允许尼达尼布(nintedanib)抑制抗vandetanib的ret(l881v)中起作用,我们合成了缺乏苯基的尼达尼布(nintedanib)
尼达尼布(nintedanib)抗性的结构基础-
类似物,并在抗vandetanib的baf3/kif5b-ret(l881v)(baf3/kr(l881v))细胞中测试了它的活性。尼达尼布(nintedanib)100毫克的好多钱?尼达尼布(nintedanib)150一瓶好多钱?详情请扫码咨询:

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