联合使用药可增强奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的凋亡诱导作用-

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摘要

联合使用药可增强奥希替尼耐受药物细胞的凋亡诱导作用,奥希替尼(azd9291)医治表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌长期治疗效果的主要临床障碍是获得性耐受药物的

  联合使用药可增强奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的凋亡诱导作用,奥希替尼(osimertinib)(azd9291)医治表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌长期治疗效果的主要临床障碍是获得性耐受药物的发展。因此,迫切需要有效的策略来克服对奥希替尼(osimertinib)的后天抗性。作者目前在这方面的努力已经确定了lbh589(panobinstat),一种临床应用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂,作为一种潜在的药品克服奥希替尼(osimertinib)抵抗。用裸鼠移植瘤评价药品对体内肿瘤生长的影响。用免疫印迹分析法检查细胞内测试蛋白质的改变。利用crispr/cas9技术进行基因敲除,结果表明lbh589和奥希替尼(osimertinib)联合处置能显着减少不同类别奥希替尼(osimertinib)抗性细胞系的存活率,其中包括c797s突变株,对细胞集落形成和生长有较大抑制作用。

  联合使用药可增强奥希替尼(osimertinib)耐受药
联合使用药可增强奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的凋亡诱导作用-
物细胞的凋亡诱导作用。重要的是,联合使用药能有效抑制奥希替尼(osimertinib)耐受药物裸鼠移植瘤的生长。Lbh589和奥希替尼(osimertinib)的联合作用,从机制上提高了奥希替尼(osimertinib)抗性细胞的bim水平。通过lbh589和奥希替尼(osimertinib)的联合作用,奥希替尼(osimertinib)抵抗细胞的bim基本上减弱或消除了凋亡。结论:目前的研究结果为lbh589在临床上克服奥希替尼(osimertinib)耐受药物提供了强有力的临床前证据。

  以小分子egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tkis)靶向医治表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶是靶向医治携带egfr突变的非小细胞肺癌(nsclc)的重大进展。因此,从第一代(如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib))到第二代(如阿法替尼(afatinib)),再到现如今的第三代(如阿斯利康),egfr-tkis的发展迅速。然而,临床面临的主要挑战是对这些egfr-tkis的获得性抵抗的出现,从而限制了患病者的长期利益。大约60%的第一代egfr-tki医治耐受药物病例是由t790m耐受药物突变引发起的。

  克服t790m诱导的耐受药物性,选择性地、不可逆地抑制egfr基因突变19del和l858r,抑制抗性t790m突变,同时保护野生型egfr。其中奥希替尼(osimertinib)现如今是美国食品和药品管理局批准的一种药品,用于医治非小细胞肺癌(nsclc)患病者(第一线)激活egfr突变,或者通过t790m突变对第一代egfr-tkis产生耐受药物(第二线)。

  因此,克服对奥希替尼(osimertinib)和其他第三代egfr-tkis的抵抗是clinic.histone去乙酰化酶(hdacs)的一个非常理想的目标,它包括18个潜在的hdacs,分为人类的4类,通过去除组蛋白尾端的-氨基赖氨酸残基的反向染色质乙酰化和转录改变癌基因和肿瘤抑制基因。Hdacs经常在几种癌症中过度表达,与恶性肿瘤的发展密切相关,因此是恶性肿瘤医治的另一个有吸引力的靶点。7种hdac抑制剂已经开发出来,展示了强大的抗癌能力。其中一些药品,包括pan-hdac抑制剂vorinostat(伏立诺他[saha])和panobinostat(lbh589),现如今已经被美国食品和药品管理局批准为恶性肿瘤药物。

  联合使用药可增强奥希替尼(osimertinib)耐受药物细胞的凋亡诱导作用,以前的一些研究表明,egfr-tki(如吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))与hdac抑制剂(如ms-275,saha,lbh589,mpt0e028,或yf454a)的联用增强了它们的效果,包括诱导细胞凋亡,抑制胶质母细胞瘤,胰腺癌,头颈癌和肺癌细胞的生长。然而,奥希替尼(osimertinib)与hdac抑制剂联合应用是否能增强对获得抗奥希替尼(osimertinib)能力的egfr突变nsclc细胞系的抑制作用,目前尚未得到很好的研究,因此成为研究的重点。结果表明,奥希替尼(osimertinib)联合lbh589能够协同减少多种奥希替尼(osimertinib)耐受药物的nsclc细胞的存活率,增强其诱导凋亡的能力。这种增强的生长抑制作用是在体内验证了小鼠异种移植模型。奥希替尼(osimertinib)能够找乱找的不靠谱的渠道吗?奥希替尼(osimertinib)好多钱一瓶?详情请扫码咨询:

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