尼达尼布(nintedanib)抑制肿瘤生长的可能机制-

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摘要

体内实验证实了尼达尼布效应导致细胞周期阻滞,pc3异种移植物中肿瘤细胞周期蛋白d1水平和增殖率减少,这有助于减少接受药品的动物的肿瘤体积。超过90%的pca相关

  本研究的理论基础是进一步了解尼达尼布(nintedanib)抑制pca生长进程的机制途径,因为我们之前已经证明这种药品延缓了临床前(转基因)pca25小鼠模型的肿瘤发展。在此,我们已经证明,暴露于药品减少细胞活力和克隆能力,除了延长e-cadherin的表达,导致降低运动和侵袭性的pc3细胞。这种抗血管生成药品通过减少基因表达和细胞周期进程中关键分子的水平而导致pca细胞周期阻滞,显示出一种全新的作用模式。重要的是,免疫功能低下的小鼠在接受尼达尼布(nintedanib)医治后,肿瘤体积和细胞增殖明显降低,关键的血管生成分子水平下降。本研究结果揭示了尼达尼布(nintedanib)抑制肿瘤生长的可能机制。在异种移植小鼠模型中,观察到的效应包括增殖指数减少,导致肿瘤细胞祖细胞降低和肿瘤进展停滞。

  这些效应归因于尼达尼布(nintedanib)可以影响与细胞周期进程和细胞周期阻滞相关的关键基因的表达,导致肿瘤细胞逃避正常的细胞周期调节,并阻止雄激素依赖性和非依赖性pca细胞的不受控制的细胞增殖。细胞分裂周期(cdc)20和25a通过延迟细胞进入细胞周期c27的s期和g2/m期而导致细胞周期阻滞在g1期,而cdks2、4和6等主要细胞周期检测点调节蛋白及其阳性调节蛋白(如cyclind1、e和a)的下调则
尼达尼布(nintedanib)抑制肿瘤生长的可能机制-
导致细胞周期阻滞在g1期。此外,观察到的转录因子e2f家族成员的下调也可能阻止癌细胞中与dna合成相关的关键基因的表达。此外,尼达尼布(nintedanib)的暴露延长了cdkn1和2等周期蛋白依赖性激酶抑制剂的活性,这些抑制剂与生长停滞和dna损伤诱导因子45(gadd45)一起起着细胞周期进展的负向调节作用,gadd45是一种已知在介导几种化学疗法药品的抗肿瘤活性中起作用的肿瘤抑制剂。体内实验证实了尼达尼布(nintedanib)效应导致细胞周期阻滞,pc3异种移植物中肿瘤细胞周期蛋白d1水平和增殖率减少,这有助于减少接受药品的动物的肿瘤体积。超过90%的pca相关患病者的去世率与肿瘤在体内扩散的能力有关。

  因此,促进e-cadherin表达的物质,如尼达尼布(nintedanib),可能会阻止emt的表达,这些物质可能会导致恶性肿瘤的转移扩散,上皮细胞向间充质细胞转换(emt)是细胞-细胞粘附丧失和基底膜侵袭的拥有属性,尼达尼布(nintedanib)抑制肿瘤生长的可能机制。事实上,在这项研究中提出的尼达尼布(nintedanib)医治后pc3细胞的侵袭率下降,伴随着e-cadherin表达上调的pca细胞暴露于药品。值得注意的是,尼达尼布(nintedanib)暴露在高转移扩散的pca细胞系如pc3中也表现出抗迁移/侵袭作用。Zhou等人(2009年)已经证明e-cadherin的过度表达抑制了pc3细胞的侵袭,而这种蛋白的击倒可以恢复该细胞系的侵袭能力,证实了我们的研究结果。

  肿瘤新生血管/血管生成在恶性肿瘤进展中起着重要作用,因此,自197136以来,抗血管生成药品已被证明能够补充常规医治,认为阻断肿瘤中新血管的形成能够抑制恶性肿瘤的发展和进展。在本研究中,我们已经证明了尼达尼布(nintedanib)在降低异种移植瘤血管生成方面的效果,因为在两个实验中,cd31免疫染色测定的肿瘤微血管密度显着减少,得出结论,不仅在肿瘤发展的初期程度给药是高效的,而且在血管生成已经建立的情况下也是如此。微血管密度是血管生成的标志,也是判断肿瘤预后的标志。

  此外,还通过巢蛋白免疫染色对微血管密度进行了敏感性分析,发现巢蛋白的表达与pca38预后差有关。我们观察到,在肿瘤生长初期接受尼达尼布(nintedanib)的动物新生血管密度显着减少,尽管后来接受该药品医治的动物血管生成也显着减少nestin表达。这就解释了为何当肿瘤细胞已经分泌了血管生成因子时,尼达尼布(nintedanib)可以更有效地减少接受药品的动物肿瘤组织中重要的促血管生成分子的水平。结合减少酸性和碱性fgf及pd-ecgf的水平,该药品除了影响伤口愈合外,还减少了内皮细胞的增殖和存活,在血管生成和血管生成中起重要作用。此外,经过尼达尼布(nintedanib)医治后,我们观察到两调节蛋白和endoglin水平下降,这两种致瘤因子刺激细胞侵袭和胃动素,并发现新形成的血管的内皮细胞中两调节蛋白和内皮素水平升高,尼达尼布(nintedanib)肿瘤43的血管生成素水平也下降。重要的是,尼达尼布(nintedanib)还减少了内皮素水平,内皮素是由内皮细胞和上皮性肿瘤细胞分泌的一种蛋白质,在常氧条件下可激活缺氧反应,延长基质金属蛋白酶(mmps),延长癌细胞的侵袭性。有可能通过减少内皮素水平,尼达尼布(nintedanib)也能有效地减少mmp-9的表达,这可能导致肿瘤侵袭性和转移扩散降低。

  综上所述,本研究认为尼达尼布(nintedanib)是医治pca的一种有前途的药品,尼达尼布(nintedanib)抑制肿瘤生长的可能机制,因为它对肿瘤细胞和血管生成有很强的抑制作用,从而导致肿瘤生长和发展的减缓。机制研究表明,尼达尼布(nintedanib)的抗肿瘤作用与肿瘤初期明显的抗增殖作用和抑制新生血管生成有关,而在更多的肿瘤中,药品作用主要与对促血管生成分子的显着抑制有关,导致对肿瘤生存必不可少的血管生成支持降低。尼达尼布(nintedanib)能够在中国的药房购买到吗?吃尼达尼布(nintedanib)要好多钱30天?详情请扫码咨询:

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