尼达尼布(nintedanib)抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化-

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摘要

尼达尼布抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化,结膜下纤维化是青光眼滤过外科手术失败的主要原理。尽管MMC和5-FU等抗有丝分裂药品在做完手术后极大地增

  尼达尼布(nintedanib)抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化,结膜下纤维化是青光眼滤过外科手术失败的主要原理。尽管MMC和5-FU等抗有丝分裂药品在做完手术后极大地增加了bleb的生存时间,但这些医治策略与严重的做完手术后一并发生的不良症状密切相关,包括bleb渗漏、黄斑减退和眼内炎。我们首次证明尼达尼布(nintedanib),一种酪氨酸激酶受体的细胞内抑制剂,可能作为一种潜在的医治剂的结膜下纤维化。

  我们采用原代培养的HTFs作为我们的体外细胞模型,该HTFs是从斜视或青光眼滤过外科手术的组织外植体中分离出来的。本研究证明尼达尼布(nintedanib)通过抑制细胞增殖和迁移、肌成纤维细胞分化和3D胶原凝胶收缩,在HTFs中显示出强大的抗纤维化作用,所有这些都是纤维化和瘢痕形成过程中的基本(系统自动过滤词)。我们发现,这些作用的潜在机制是尼达尼布(nintedanib)不仅靶向经典的Smad2/3讯号级联,而且新发现的HTFs中TGF-mach1的非经典p38MAPK和ERK1/2通路。

  尼达尼布(nintedanib)是一种知名的广谱酪氨酸激酶抑制剂,可靶向多种组织细胞中的多种受体激酶,如PDGFR、VEGFR、FGFR和Src家族激酶。目前,尼达尼布(nintedanib)广泛应用于IPF的医治。关于IPF的两个反复III期临床实验的信息表明,接受尼达尼布(nintedanib)医治的患病者与接受安慰剂医治的相比,成功地降低了疾病进展和强迫肺活量的年下降率。尼达尼布(nintedanib)抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化,除IPF外,最近的研究表明尼达尼布(nintedanib)可用于靶向非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌的肿瘤生长、转移扩散和血管生成。尼达尼布(nintedanib)在疾病医治中的广泛应用并不令人惊讶,因为它的靶点涉及许多关键的细胞功能。考虑到尼达尼布(nintedanib)的靶点,如PDGFR和FGFR,也参与了眼内纤维化的发病机制,上述疾病中的这些发现可能对结膜下纤维化有直接的影响。事实上,目前的研究提供了新的证据,表明尼达尼布(nintedanib)在HTFs中具有重要的抗纤维化作用,这表明它可能被开发为医治眼内纤维化的替代药品。我们的结果为进一步应用尼达尼布(nintedanib)医治结膜下纤维化的临床实验提供了实验基础。由于尼达尼布(nintedanib)靶点的广谱性,人们对该药品在眼部应用的安全特性和耐受性感到担忧。然而,最近来自IPF临床实验的证据表明,每天两次口服150mg尼达尼布(nintedanib)耐受性良好,最常见的药副作用是腹泻,这导致不到5%的患病者终止使用研究药品。然而,对其眼部应用还需要进一步的研究。

  TGF-TGF-1的传统讯号通路是通过Smad2/3调控靶基因转录。除了经典途径外,越来越多的证据表明,TGF-TGF-TGF也能够刺激MAPK讯号级联反应的激活,如p38MAPK、ERK1/2和c-Jun-N-terminalkinase(JNK)。最近的研究表明,经典讯号激酶和非经典讯号激酶都参与了TGF-TGF诱导的多种细胞过程,如成纤维细胞和其他细胞类别的细胞增殖、迁移和转分化。值得注意的是,这两种讯号通路之间存在着复杂的互相作用。它们可能协同工作或互相抵消,这取决于特定的细胞环境。例如,ERK1/2和应激激活蛋白激酶(SAPK)/JNK的激活能够在不同的细胞环境中抑制或增强Smad2的磷酸化、核易位和转录活性。此外,激活全身的TGF-βERK1/2讯号能够诱导TGF-β表达,从而放大了TGF-β响应。因此,我们认为,这两种通路直接激活之间的平衡通常决定了细胞对TGF-的反应。在我们的研究中,为了揭示尼达尼布(nintedanib)抑制作用的分子机制,我们检查了尼达尼布(nintedanib)医治后TFG-271的经典和非经典讯号通路的激活状态。我们观察到TGF-map1可触发Smad2/3、p38MAPK和ERK1/2的磷酸化,而SB203580抑制p38MAPK可导致HTF失活,这与之前的研究一致。此外,尼达尼布(nintedanib)医治可抑制HTFs中Smad2/3、p38MAPK和ERK1/2的磷酸化,提示尼达尼布(nintedanib)通过TFG-cad1的经典和非经典讯号通路抑制HT
尼达尼布(nintedanib)抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化-
F的激活。值得注意的是,尼达尼布(nintedanib)的作用能够与SB203580相媲美,这说明对这三种讯号通路的抑制没有叠加效应。此外,用SB203580预孵养可显着减弱TGF-TGF-TGF-细胞诱导的Smad2/3和ERK1/2的激活。我们推测p38MAPK可能是HTFs中Smad2/3和ERK1/2的上游讯号激酶。因此,抑制p38MAPK就足以产生类似于所有其他讯号的效果。

  综上所述,我们证明尼达尼布(nintedanib)能够通过TGF-cad1有效地阻止HTF肌成纤维细胞分化,尼达尼布(nintedanib)抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化。我们的研究提示尼达尼布(nintedanib)可能作为一种潜在的干预剂用于小梁切除术滤过泡的纤维化。吃尼达尼布(nintedanib)要好多钱30天?能够咨询[药道网]。详情请扫码咨询:

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