尼达尼布(nintedanib)医治一个月后tkrs的表达-

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摘要

在我们的cav发育模型中,尼达尼布可显着降低新生内膜厚度和平滑肌细胞数量,坚持靶向a受体可能改变其表达水平,因此我们分析了尼达尼布医治一个月后tkrs的表达。

  在目前的研究中,我们测试了尼达尼布(nintedanib)对不同生长因子受体的拮抗作用,以探讨其对cav的影响。这种心脏移植在心脏移植做完手术后的长期一并发生的不良症状中占有重要地位。我们的研究结果表明,同种异基因小鼠主动脉移植后,用一硝基二硝基甲苯医治显着减少cav的发展,明显降低新生内膜平滑肌细胞的数量,伴随着降低树突状细胞和t细胞进入新生内膜,降低pdgf受体和配体pdgf-b的表达。这提出了通过阻断血管生长因子受体直接抑制平滑肌细胞在新生内膜的积累,并降低直流迁移,从而降低t细胞数量,作为行动机制。平滑肌细胞在新生内膜的积累及由此产生的内膜增厚是cav最重要的特点。血小板衍生生长因子受体在配体结合后强烈介导smc的增殖和迁移,而血管内皮生长因子受体1+2仅介导细胞迁移,但似乎还能增强fgf的有丝分裂效应。fgf通过其受体fgfr1和fgfr再次成为smc增殖的强力因子,因此阻断这些受体的活性具有很大的抑制迁移和增殖的潜力。在我们的cav发育模型中,尼达尼布(nintedanib)可显着降低新生内膜厚度和平滑肌细胞数量,坚持靶向a受体可能改变其表达水平,因此我们分析了尼达尼布(nintedanib)医治一个月后tkrs的表达。

  尼达尼布(nintedanib)医治一个月后tkrs的表达怎样?体外实验表明,尼达尼布(nintedanib)对pdgfrs、vegfrs、fgfrs2、3有剂量依赖性的抑制作用,60毫克/kgp.o.对小鼠体内也有明显的抑制作用。用于pdgbfrs和。3酪氨酸激酶受体是大家都知道的内化,因此下调后,激活通过配体结合。受体酪氨酸激酶的活动似乎对调解这种效应很重要,尽管其贡献的阶
尼达尼布(nintedanib)医治一个月后tkrs的表达-
段在争议中被讨论,而且似乎在不同的tkrs之间有所不同。尽管一项研究发现酪氨酸激酶拮抗剂染料木黄酮医治后表皮生长因子受体的内在化和降解降低,但这一结果与另一项研究相矛盾,后者发现如今抑制表皮生长因子受体后受体酪氨酸激酶内在化没有改变。我们自己研究的41个观察结果也是多种多样的,甚至在同一tkr的不同亚型之间有部分明显的不同。虽然pdgfr和pdgfr的表达明显下调,但是fgfr1、fgfr2和vegfr2的表达并没有受到尼达尼布(nintedanib)的影响,有趣的是vegfr1的表达甚至上升。这支持了tkrs的表达不是统一调节,而是在个别受体之间不同的观点。关于vegfr1的高表达,应该记住,vegfr1的酪氨酸激酶活性比vegfr低10倍,经典配体vegf-a的作用主要是通过vegfr介导的,因此,高水平的vegfr1不一定会引发起vegf的放大作用。

  另一方面,在我们的实验模型中,pdgfr两个亚型的下调可能是尼达尼布(nintedanib)处置和平滑肌细胞增殖抑制之间的机制联系。Suesskind-schwendietal44在大鼠肺移植模型中使用尼达尼布(nintedanib),还发现了受体下调(pdgfr和vegfr2),但有趣的是并没有显示肺移植后纤维化的发展降低。这种对我们结果的争论能够用主动脉移植模型的另一种病理机制来解释:主动脉内膜新生形成最初是由于平滑肌细胞的增殖和积累以及白细胞的浸润,而纤维化只是主动脉内膜新生形成的一个很小的方面。进一步的研究将有必要确定受体表达的调控。

  白细胞在慢性粒细胞白血病的发病机制中具有重要作用。作为“专业”抗原提呈细胞的树突状细胞29通过激活t细胞而促进cav的发生。我们发现,与未经处置的对照移植物相比,经过尼达尼布(nintedanib)处置的移植物浸润dcs明显降低,这可能是尼达尼布(nintedanib)抑制smc增殖的另一个作用机制。有关tkrs在树突状细胞上存在的报道很少,只有被认为在dc分化和抑制t细胞活化中起作用的素食者才能发现。另外,在同种异体移植物的新内膜中发现dcs的降低也可能提示了酪氨酸激酶在dcmr迁移中的作用。在几种不同的t细胞亚型中,特殊是cd4+t细胞与促进cav和随后的新内膜形成有关。另一个与t细胞数量降低有关的要素能够在ntdanib组cd40l的移植物内表达减少中看到,因为cd40l的结合是t细胞活化的一个重要的共刺激讯号。虽然t细胞与生长因子受体之间的联系还没有得到很好的研究,但是一些研究证实了pdgfr的存在,vegfr和fgfrs54在t细胞上,并且认为它们在抑制t细胞活性,促进t细胞招募52和趋化,促进il-10的产生和可能抑制infreleas53以及coin刺激t细胞活化方面发挥了作用。

  Wollinetal3发现,在博莱霉素或二氧化硅诱导的肺纤维化的小鼠支气管肺泡灌洗中,尼达尼布(nintedanib)减少了淋巴细胞计数,但t细胞和b细胞及其各自亚型之间没有进一步分裂。巨噬细胞如dcs和cd4+t细胞在cav发病机制中起着中心作用。有趣的是,我们没有发现niintedanib医治后移植物浸润巨噬细胞数量的变化。这与已报道的不同小鼠纤维化模型的结果形成比较,其中尼达尼布(nintedanib)阻止了发病机制相关的巨噬细胞数量的延长。24,56huangetal24在体内和体外均表明,尼达尼布(nintedanib)的抑制作用是由于阻断了m2亚型巨噬细胞的极化。巨噬细胞计数在本实验中不受尼达尼布(nintedanib)的影响。这些发现提示m1巨噬细胞在cav的炎症过程中起主导作用,而m2巨噬细胞在纤维化的发展中起重要作用。

  尼达尼布(nintedanib)医治一个月后tkrs的表达怎样?上述发现也能够解释下面部分描述的我们的细胞因子表达结果。经过尼达尼布(nintedanib)处置的巨噬细胞(如tnf,il-6,inf和mcp-1)也有类似的高值,这证实了m1巨噬细胞及其典型的炎症介质是我们移植模型中的重要亚群。此外,多种细胞因子发挥正反馈作用,促进巨噬细胞迁移,如mcp-1、il或tnf。有趣的是,经尼达尼布(nintedanib)医治后,pgdf的表达明显降低,pgdf是pdgfr的配体,也是平滑肌细胞增殖的最强刺激因子之一。这支持了抑制pdgf讯号转导最终导致内膜平滑肌积聚急剧降低的假设。这种机制似乎足够强大,不会被高水平的炎症细胞因子所否定。吃尼达尼布(nintedanib)要好多钱30天?怎么吃?详情请扫码咨询:

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