尼达尼布(nintedanib)显着减少了Twist1蛋白的表达-

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摘要

尽管在肺动脉高压晚后期,即使RVSP上升,内侧壁增厚也降至正常范围,但重度闭塞pa密度的延长与RVSP上升有明显相关性。尼达尼布显着减少了Twist1蛋白的表达

  慢性低氧暴露和单ocrotaline诱发的经典肺动脉高压动物模型在小pa中没有新内膜病变。因此,这些模型被认为不适合PAH的研究。在本研究中,我们使用SuHx-PAH大鼠来评估尼达尼布(nintedanib)的作用,这只大鼠有类似于人类PAH的新内膜病变。Toba等对SuHx-PAH大鼠中血管重构的时间进程进行了具体的评估。他们观察到PAs在注射Sugen5416后的3至5周内内侧壁增厚和新内膜病变,而纤维性血管病变累及丛状病变在8周后进展。尽管在肺动脉高压晚后期,即使RVSP上升,内侧壁增厚也降至正常范围,但重度闭塞pa密度的延长与RVSP上升有明显相关联性。尼达尼布(nintedanib)显着减少了Twist1蛋白的表达吗?

  因此,作者得出结论,内侧壁增厚在肺动脉高压初期是短暂的,而小pa的新内膜病变在疾病进展中的作用似乎更大。虽然新内膜病变是肺动脉高压的重要医治靶点,但通常认为伴有实质性纤维化的血管病变对的医治是难治性的。因此,本研究针对非丛状细胞新内膜血管病变,测试尼达尼布(nintedanib)3~5周的抗重塑作用。PDGF和FGF受体在PAH大鼠增生性新内膜病变和内侧壁中显着延长,提示这些PAH特异性新内膜病变可能是尼达尼布(nintedanib)的主要医治靶点。事实上,尼达尼布(nintedanib)医治3至5周显着减少了这些受体的表达,并阻止了新内膜病变的进展,从而改善了肺动脉高压大鼠的肺血流动力学。此外,我们发现如今SuHx-PAH大鼠肺组织中Twist1蛋白表达延长。

  Twist1可增强TGF-腺苷酸受体的表达和SMAD2的磷酸化,并可导致PA内皮细胞的EndMT。在本研究中,慢性尼达尼布(nintedanib)显着减少了Twist1蛋白的表达。这些发现不仅表明EndMT在PAH大鼠增生性闭塞性新内膜病变的发生中起作用,而且还表明尼达尼布(nintedanib)具有抗EndMT的作用。此外,有报道称,尼达尼布(
尼达尼布(nintedanib)显着减少了Twist1蛋白的表达-
nintedanib)的结构前体BIBF1000在受到肺动脉带的机械压力过载的大鼠中没有干扰RV功能。最近的另一项研究也显示,慢性使用尼达尼布(nintedanib)医治Su/Hx-PAH大鼠后,右心室扩张降低,纤维化和肥厚降低,超声心动图和组织学分析,提示尼达尼布(nintedanib)无心脏毒性。

  最近发表的一项研究表明,尼达尼布(nintedanib)对大鼠和人类PAH没有医治作用,这与我们的结果相矛盾。有几个要素能够解释这些研究之间的差异。例如,用于实验的大鼠品系是不同的。先前的一份报告显示,低氧暴露对Sugen5416的反应阶段在大鼠株间存在显着差异。事实上,在最近的一项研究中,在Wistar-Kyoto大鼠中,SuHxPAH的RVSP明显低于本研究。因此,各菌株对尼达尼布(nintedanib)的响应也可能不同。

  作为另一个要素,在最近的一项研究中,我们对小PAs的肌肉化进行了评估,以评估尼达尼布(nintedanib)的效果。这种测量方式通常用于无新内膜病变的低氧或单八氟丙烷诱导的肺动脉高压模型,但不适用于小pa有新内膜病变的SuHxPAH大鼠。此外,该研究未显示小pa的病理图像;因此,尚不明白小考绩点的哪些部分得到了评价。此外,尼达尼布(nintedanib)给鼠的传递路线未被提及。

  尼达尼布(nintedanib)显着减少了Twist1蛋白的表达,因此,可能仍然存在的是,不同的管理途径的尼达尼布(nintedanib)可能是矛盾的结果的原理。相反,Huang等人报道,慢性尼达尼布(nintedanib)医治可减少系统性硬化的fos相关抗原-2小鼠模型的肺血管重构,这支持了我们的结果。另一方面,最近的另一项研究表明,对已建立的晚后期PAH进行慢性尼达尼布(nintedanib)医治,8至11周,并没有改善SuHx大鼠的肺血流动力学和血管重构。最近对动物和人类多环芳烃的研究结果表明,尼达尼布(nintedanib)的医治效果可能受到限制,至少在多环芳烃的晚后期。尽管尼达尼布(nintedanib)对轻度至中度多环芳烃的治疗效果尚不确定,但尼达尼布(nintedanib)的治疗效果可能取决于其增强其他血管扩张剂的作用或防止多环芳烃进展的能力。尼达尼布(nintedanib)一瓶好多钱?在哪儿能够购买到尼达尼布(nintedanib)的仿制药物?详情请扫码咨询:

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