尼达尼布(nintedanib)可阻断非受体激酶-

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摘要

尼达尼布是有效的酪氨酸激酶的细胞内抑制剂,包括受体激酶、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子和成纤维细胞生长因子。先前的一个模型评估了尼达尼布及其主要代谢物BI

  尼达尼布(nintedanib)是有效的酪氨酸激酶的细胞内抑制剂,包括受体激酶、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子和成纤维细胞生长因子。先前的一个模型评估了尼达尼布(nintedanib)及其主要代谢物BIBF1202在非小细胞肺癌和特发性肺纤维化(IPF)患病者中的人群药代动力学。这项分析的目的是通过包括III期试验的数据来进一步描述尼达尼布(nintedanib)在IPF患病者中的群体药代动力学特点。

  方式:我们收集了参加二期TOMORROW试验和二期III期INPULSIS试验的933例IPF患病者的数据。采用非线性混合效应模型分析了尼达尼布(nintedanib)(n=3501)的血浆浓度。

  结果:尼达尼布(nintedanib)的药代动力学为线性消除、一级吸收和
尼达尼布(nintedanib)可阻断非受体激酶-
吸收滞后时间的单室模型。人口估计的吸收率,滞后时间,明显总间隙和表观分布容积在稳态典型IPF患病者h-0.0814,0.689h,994L/h和265L模型证实了年龄、体重、吸食烟草和亚洲比赛(与亚洲不同的尺度效应在不同的亚种)作为协变量显著影响尼达尼布(nintedanib)曝光。

  血清乳酸脱氢酶水平是另一个显著影响尼达尼布(nintedanib)血浆浓度的要素。在极端值下(连续协变量基线的第5和第95个百分位),任何个体协变量都不会导致与典型患病者相比暴露量变化超过50%。

  结论:所建立的模型提供了关于尼达尼布(nintedanib)在IPF患病者体内药代动力学的进一步细节,可用于模拟探索该患病者群体的协变效应和暴露-反应分析。药效学尼达尼布(nintedanib)竞争性地与特定酪氨酸激酶受体的ATP结合袋结合,导致干扰受体二聚。这导致阻断细胞内讯号转导。

  尼达尼布(nintedanib)对VEGFR-1、-2和-3(IC5013-34nmol/L)、FGF受体(FGFR)-1、-2和-3(IC5037-108nmol/L)和PDGF受体-a和-k(IC5059-65nmol/L)介导的促血管生成通路具有高度特异性。研究还表明,尼达尼布(nintedanib)可阻断非受体激酶,如Flt-3(IC5026nmol/L)、原癌基因ret(ret,IC5035nmol/L)、lck(IC5016nmol/L)、lyn(lynIC50195nmol/L)和原癌基因src(src,IC50156nmol/L)。

  药品动力学尼达尼布(nintedanib)以100mg和150mg的软胶囊的形式卖。在健康志愿者的PK概况研究中,尼达尼布(nintedanib)显示相对口服生物利用度为4.7%(90%CI3.62-6.08)。少量尼达尼布(nintedanib)在肠道中被吸收的部分原理是运输蛋白活性(如p-糖蛋白)和第一轮肝脏代谢。尼达尼布(nintedanib)被迅速吸收,口服后1-3小时内高达最大血浆浓度(Cmax)。

  在食物摄入后,尼达尼布(nintedanib)暴露比在禁食条件下延长约20%(90%CI95.3-152.5%)。其吸收被延迟(中间隔时间:2.00h;饲料:3.98h),无论食物类别。在体内,尼达尼布(nintedanib)与人血浆蛋白的结合很高,结合率为991.1%。血清白蛋白被认为是其主要结合蛋白。尼达尼布(nintedanib)一瓶好多钱?尼达尼布(nintedanib)能够在哪儿选购到?详情请扫码咨询:

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