肝受损对尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)治疗效果有影响吗-

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摘要

   尼达尼布 (nintedanib)是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌和特发性肺纤维化 (IPF)。这项 1 期开放标签研究调查了单次口服

  尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂,用于医治非小细胞肺癌和特发性肺纤维化 (IPF)。这项 1 期开放标签研究调查了单次口服 100 毫克 剂量的尼达尼布(nintedanib)后,轻度和中度肝功能损害对尼达尼布(nintedanib)的药代动力学 (PK)、安全特性和耐受性的影响。被归类为 Child-Pugh A(轻度肝功能损伤)或 Child-Pugh B(中度肝功能损伤)的肝功能损伤受试者符合条件。对照组包括健康匹配的受试者。主要终点是 Cmax和 AUC0-∞尼达尼布(nintedanib)。33 名受试者接受了尼达尼布(nintedanib)(Child-Pugh A 组和 Child-Pugh B 组各 8 名,对照组 17 名)。Child-Pugh A 或 B 与健康受试者之间的尼达尼布(nintedanib)血浆浓度-时间曲线形状相似。Child-Pugh A 受试者的尼达尼布(nintedanib)暴露量比健康受试者高 2 倍,Child-Pugh B 受试者的尼达尼布(nintedanib)暴露量高 8 倍。3 名 Child-Pugh B 受试者(37.5%)、无 Child-Pugh A 受试者和 3 名健康受试者(17.6%)报告了不良(系统自动过滤词)。总之,Child-Pugh A 和 B 受试者的尼达尼布(nintedanib)暴露量高于匹配的健康受试者。单剂量的 nintedanib 100 毫克 在肝受损受试者中具有可接受的安全特性和耐受性。

  在本研究中,单次吃 100 毫克 尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)后,轻度或中度肝功能不全受试者与健康受试者之间的尼达尼布(nintedanib)血药浓度-时间曲线形状相似,但在少儿中,尼达尼布(nintedanib)的暴露量要高出约 2 倍。 Pugh A 受试者和 Child-Pugh B 受试者比匹配的健康对照组高 8 倍。在各组中,尼达尼布(nintedanib)的蛋白质结合分数 > 99%。PK 观察结果表明肝受损受试者中尼达尼布(nintedanib)的生物利用度分数延长(即,肝受损受试者的暴露量高于健康受试者,具有可比的血浆浓度-时间曲线)。这与尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)是一种具有高首过代谢的高清除率药品一致。尼达尼布(nintedanib)的肾清除率不受肝消除受损的影响。正如对 nintedanib 所观察到的,代谢物 BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡糖苷酸的 Cmax和 AUC0-∞表明暴露随着肝功能损害的延长而延长。肝功能损伤对 BIBF 1202 暴露的影响更明显,但 BIBF 1202 葡糖苷酸的影响不如尼达尼布(nintedanib)。这能够解释为首过代谢和 nintedanib(通过酯裂解代谢)、BIBF 1202(通过葡糖苷酸化代谢)和 BIBF 1202 葡糖苷酸(粪便排泄)的不同代谢途径的结果,因为肝功能损害可能主要干扰葡萄糖醛酸化过程。

  本研究的设计符合肝功能损害患病者 PK 研究的监管指导,该指导建议,当肝功能损害可能显着改变药品或其活性代谢物的 PK 时,应进行 PK 研究,和可能需要调整剂量学以确保药品在这些患病者中的有效性和安全特性。当药品及其活性代谢物表现出线性且与时间无关的药代动力学时,单剂量研究就足够了。在这种情况下,使用 Child-Pugh 分类别对肝功能损伤进行分类别是合适的。在这项研究中,出于耐受性原理,使用了 100 mg的单剂量;然而,由于尼达尼布(nintedanib)在剂量和时间方面的线性 PK 特性,因此 PK 结果可转移扩散到多剂量的尼达尼布(nintedanib)上。在所有组中,单剂量 100 毫克 的尼达尼布(nintedanib)均具有良好的耐受性。

  除了这项专门研究之外,作为肿瘤学和 IPF 临床开发项目的一部分,还收集了有关肝功能损伤患病者中尼达尼布(nintedanib) PK 的支持性数据。尽管肝功能损害的分类别存在一些差异,但尼达尼布(nintedanib)在轻度肝功能损害个体中的 PK 数据在数据集之间是一致的。本研究的 PK 数据与亚洲(n = 39;NCT00987935)和欧洲(n = 32;NCT01004003 )开放标签尼达尼布(nintedanib)的 2 项 1 期剂量递增研究一致) 肝功能受损和晚后期肝细胞癌 (HCC) 患病者,在这些患病者中,尼达尼布(nintedanib)被迅速吸收,给药后 2-3 小时高达最大血浆浓度和至少双相动力学(BI,存档数据)。这些研究中的患病者根据基线时的 ALT、AST 和 Child-Pugh 评分进行分组:第一组包括 ALT 和 AST ≤ 2 × ULN 和 Child-Pugh 评分 5-6 的患病者,而第二组包括 ALT 患病者或 AST >2 至 ≤5 × ULN 或 Child-Pugh 评分 7。选择第 II 组标准,以便该组能够包括 Child-Pugh A 或 B 患病者。第 II 组招募的大多数患病者是 Child-Pugh A。在这两项研究中,第 II 组患病者的尼达尼布(nintedanib)暴露量是第 I 组患病者的 2 倍(BI,存档数据
肝受损对尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)治疗效果有影响吗-
)。在晚后期 HCC 和肝功能受损的患病者中观察到尼达尼布(nintedanib)的暴露量高出 1.6 至 1.7 倍(BI,存档数据)。

  对于中度或重度肝功能不全(Child-Pugh B 或 C)的患病者,不推荐使用尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)医治。不建议对轻度肝功能不全 (Child-Pugh A) 和 NSCLC 患病者调整尼达尼布(nintedanib)的起始剂量,但建议对 IPF 和轻度肝功能不全 (Child-Pugh A) 患病者使用尼达尼布(nintedanib)的推荐剂量) 为 100 mg,每天两次。当前研究的关键数据包含在最新的欧盟和美国尼达尼布(nintedanib)处方信息中。

  结论

  总之,这项专门研究提供了关于尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在轻度或中度肝功能不全患病者中的 PK 的最可靠数据。在轻度和中度肝功能不全的受试者(Child-Pugh A 和 B)中,两组的单剂量 100 毫克 尼达尼布(nintedanib)的暴露量均高于匹配的健康受试者。尼达尼布(nintedanib)在肝受损受试者中具有可接受的安全特性和耐受性。尚未在严重肝功能不全(Child-Pugh C)患病者中研究尼达尼布(nintedanib)的 PK。

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