尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在晚后期肝癌和肝功能损害患病者中的研究-

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  这项 I 期剂量递增研究评估了一种三联血管激酶抑制剂 尼达尼布 (nintedanib)在日本晚期肝细胞癌和轻度/中度肝功能损害患者中的安全性、初步疗效和药

  这项 I 期剂量递增研究评估了一种三联血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在日本晚后期肝细胞癌和轻度/中度肝功能损害患病者中的安全特性、初步治疗效果和药代动力学。30 名不可切除的肝细胞癌患病者根据肝功能损害是否为轻度(I 组,天冬氨酸氨基转移扩散酶和丙氨酸氨基转移扩散酶≤2 倍正常上限和 Child-Pugh 评分 5 [n= 14] 或 6 [n= 2]) 或中度(第II组,Child-Pugh 评分 5-6 且天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 >2 倍至≤5 倍正常上限 [n= 7] 或 Child-Pugh 评分 7 [n= 7]);22 名患病者之前接受过索拉非尼(sorafenib)医治。尼达尼布(nintedanib)以 28 天为周期每日给药两次,直到疾病进展或出现不可接受的不良(系统自动过滤词),从 150 mg(I 组)或 100 mg(II组)开始,逐渐延长到 200 mg。主要目标是根据第 1 周期时间段发生的剂量限制性毒性(≥3 级非血液学和 4 级血液学不良(系统自动过滤词))来定义最大耐受剂量。在第 1 周期时间段没有报告剂量限制性毒性,两组的最大耐受剂量均为 200 毫克,每日两次。最常见的不良(系统自动过滤词)是胃肠道(腹泻、恶心、呕吐和食欲下降)。没有患病者因不良(系统自动过滤词)停用尼达尼布(nintedanib);I 组 31% 和II组 21%有剂量降低。组 I 的中位进展时间为 2.8 个月,组II为 3.2 个月。尼达尼布(nintedanib)显示出可控的安全特性和治疗效果讯号,包括先前接受过索拉非尼(sorafenib)医治的患病者。

  该试验的主要目的是根据肝功能评估尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在两组日本 HCC 患病者中的 MTD,使用与在亚洲和欧洲 HCC 患病者中评估尼达尼布(nintedanib)的其他 I 期试验相同的标准进行分组。虽然没有像这里那样进行分组,但在评估索拉非尼(sorafenib)与安慰剂医治晚后期 HCC 的III 期 SHARP 试验中也使用了类似的纳入标准;患病者的 AST/ALT 水平≤5,并且是 Chil
尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在晚后期肝癌和肝功能损害患病者中的研究-
d-Pugh A,尽管也有少数 Child-Pugh B 患病者入选。

  没有患病者在第 1 周期或剂量递增时间段经历过 DLT;因此,尼达尼布(nintedanib) 200 毫克 bid 的剂量被认为是两组的 MTD。MTD 的耐受性通过所有以 200 毫克 每日两次医治的患病者(包括扩展队列)的数据得到证实,I 组中经历 DLT 的患病者数量仅为 12 人中的两人,而第二组中则为七分之一。在本研究中的MTD分析与以前其他亚洲和欧洲的肝癌患病者,观察到的MTD一致的,并且可用于对日本晚后期 HCC 患病者进行尼达尼布(nintedanib)的进一步潜在研究,这些患病者不适合进行根治性外科手术或局部医治。然而,鉴于 Child-Pugh 评分为 7 分的患病者数量很少,无法得出关于 Child-Pugh B 患病者(评分 7-9)的安全特性的确切结论。在整个观察期内,尼达尼布(nintedanib)表现出可管理的安全特性,无论之前是否接受过索拉非尼(sorafenib)医治。最常报告的 AE 是胃肠道,没有意外的 AE;两组的安全特性特点与之前针对 HCC 和其他类别恶性肿瘤的试验中报告的尼达尼布(nintedanib)单药医治的安全特性特点相似。与一些抗血管生成药品相关的不良(系统自动过滤词)包括出血、高血压和血栓栓塞(系统自动过滤词)。先前对尼达尼布(nintedanib)单药医治和联合医治的研究表明,尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)通常与这些 AE 无关,尤其是 ≥ 3 级。这在本研究中得到证实,没有发生≥3 级高血压(系统自动过滤词),且各一名患病者报告了≥3 级出血和血栓栓塞(系统自动过滤词)。多种肿瘤类别的 II 期和 III 期试验证实,尼达尼布(nintedanib)医治与 HFSR 无关。然而,HFSR 在索拉非尼(sorafenib)医治时间段很常见,并且有人提出皮肤毒性(包括 HFSR)的存在可能是索拉非尼(sorafenib)临床治疗效果的替代生物标志物。手足皮肤反应可能很严重,需要降低剂量或停止医治,因此是一个医治问题。有人推测索拉非尼(sorafenib)相关的 HFSR 可能是由于多种受体的联合抑制,特殊是 VEGFR、PDGFR、c-KIT 和 Flt-3。这能够解释为何 HFSR 与尼达尼布(nintedanib)医治无关;尼达尼布(nintedanib)的详细靶点与索拉非尼(sorafenib)不同,因此尼达尼布(nintedanib)的 HFSR 率低可能反映了尼达尼布(nintedanib)和索拉非尼(sorafenib)之间作用机制的差异。

  尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)通过酯酶和随后的葡萄糖醛酸化经历广泛的肠道和/或肝脏首过代谢,区别形成羧酸衍生物 BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡萄糖苷酸,作为主要代谢物。药代动力学分析表明,尼达尼布(nintedanib)的血浆浓度曲线对于两个不同的肝功能组具有相似的形状,并且与之前在日本晚后期实体瘤患病者中进行的试验一致。考虑到在150个200 毫克,每日两次剂量群组尼达尼布(nintedanib)的半衰期是相似的从其他试验中获得的值,首过代谢和尼达尼布(nintedanib)的生物利用度可能受肝功能损伤和尼达尼布(nintedanib)消除的影响很小。两组在稳态值时高达最大血浆浓度的中位时间也与之前报道的尼达尼布(nintedanib)单药医治的时间相当。稳态时的最大血浆浓度和尼达尼布(nintedanib)的AUCτ,ss的几何平均值随着测试剂量范围内剂量的延长而延长,观察到中度至高度的患病者间变异性。

  总体而言,尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在这一 I 期研究中显示出治疗效果迹象。I 组和 II 组报告的 TTP 与之前未接受索拉非尼(sorafenib)医治的亚洲 HCC 患病者报告的 TTP 相似(中央独立审核为 2.8 个月)。由于患病者人群之间风险要素和生病原因的差异,正如预测期望的那样,TTP 低于欧洲患病者报告的 TTP(中央独立审核为 5.5 个月)。此处报告的研究中的患病者组主要接受过索拉非尼(sorafenib)预处置 (73.3%),一线和二线设置中的 TTP 相当支持尼达尼布(nintedanib)在日本 HCC 难治或不耐受的日本患病者中的潜在作用。索拉非尼(sorafenib)。据报道,每组中>75% 的患病者病情稳定。

  总之,三联血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)(nintedanib)在日本晚后期 HCC 和轻度至中度肝功能损伤患病者中具有可控的安全特性,MTD 设定为 200 mg,每日两次。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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