尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)针对的靶点是啥-

  • A+
摘要

  成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因改变在肺鳞状细胞癌 ( LSCC)中相对频繁,并且是FGFR抑制剂治疗的潜在靶点。然而,关于与FGFR改变相关的临

  成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因改变在肺鳞状细胞癌 ( LSCC)中相对频繁,并且是FGFR抑制剂医治的潜在靶点。然而,关于与FGFR改变相关的临床病理学特点知之甚少。血管激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)Nintedanib)在非小细胞肺癌的临床实验中显示出有希望的活性。我们现如今已经应用下一代测序 (NGS) 来表征LSCC患病者的FGFR改变,并检测了尼达尼布(nintedanib)在FGFR1阳性LSCC细胞系中的抗癌活性拷贝数增益(CNG)。在体外研究了尼达尼布(nintedanib)对LSCC细胞系增殖和FGFR讯号传导的影响,并在体内研究了尼达尼布(nintedanib)对肿瘤形成的影响。通过NGS筛选了总共 75 个临床LSCC标本的FGFR改变。尼达尼布(nintedanib)在体外和体内抑制FGFR1CNG阳性LSCC细胞系的增殖与FGFR1 -ERK讯号通路的减弱有关。NGS在LSCC标本中检查到FGFR1CNG(10.7%)、FGFR1突变 (2.7%)、FGFR2突变 (2.7%)、FGFR4突变 (5.3%) 和FGFR3融合 (1.3%)。对FGFR改变呈阳性或阴性的LSCC患病者的临床病理学特点没有差异然而,在 36 例外科手术后疾病重复发的患病者中, FGFR改变的患病者预后明显更差通过NGS筛选FGFR改变值得进一步研究,以确定外科手术后可能从尼达尼布(nintedanib)医治中受益的LSCC重复发患病者。

  我们在这里展示了使用 NGS进行FGFR改变筛查的效用。在本研究中,NGS 检查到的 LSCC中FGFR改变的总体频率为 20.0%。在本研究的重复发患病者中,FGFR改变阳性患病者的OS时间明显短于阴性患病者。因此,FGFR改变被认为是 FGFR 抑制剂医治的潜在目标。尼达尼布(nintedanib)是一种三重血管激酶抑制剂,可同时作用于 VEGFR、PDGFR 和 FGFR。之前没有研究报告尼达尼布(nintedanib)对FGFR1CNG对 LSCC 的抗癌活性。FGFR的筛查改变以选择其肿瘤可能对尼达尼布(nintedanib)敏感的患病者,因此值得进一步研究作为 LSCC 的潜在新医治方式。

  我们还表明,尼达尼布(nintedanib)在体外抑制了FGFR1CNG 阳性 LSCC 细胞系 H520 和 LK-2的增殖以及这些细胞在体内形成的肿瘤的生长。此外,尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)通过抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,在体内对 H520 细胞发挥更强的抗癌活性。因此,这些作用与 FGFR 讯号传导的抑制是一致的,此前已将其确定为 LSCC 的潜在医治靶点。值得注意的是,体内和体外之间存在差异。LK-2 细胞的 FGFR1 活性。值得注意的是,LK-2 细胞在体外显示出高基础水平的 FGFR1 磷酸化,并且被 nintedanib 有效抑制。然而,LK-2 异种移植物显示出低 FGFR1 活性。虽然这种不一致的确切原理尚不明白,但肿瘤细胞在二维体外培养和体内模型之间表现出不同的分子表型并不少见。然而,这一现象为我们提供了对比尼达尼布(nintedanib) FGFR1 特异性活性的机遇。两种肿瘤模型之间 FGFR1 磷酸化的差异能够解释对尼达尼布(nintedanib)敏感性的差异。从本质上讲,我们的研究结果表明,FGFR1 讯号通路的抑制同时针对肿瘤中的恶性肿瘤和血管细胞,并提供了临床前证据,支持尼达尼布(nintedanib)在FGFR1改变的 LSCC 肿瘤中靶向 FGFR1。

  尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)单药医治提供了适度的临床前活性,需要进一步研究以确定与其他医治方式的合理组合是否能够改善医治反应。在临床环境中,一项在晚后期 NSCLC 患病者中进行的 III 期临床实验报告称,与单用多西他赛相比,尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)联合多西他赛在鳞状细胞人群中显着提高了无进展生存期,但并未增加 OS。在 I/II 期研究 中还评估了尼达尼布(nintedanib)与铂双药(顺铂加吉西他滨)的组合。与铂双联治疗方法被认为是尼达尼布(nintedanib)临床开发的潜在策略。

  FGFR 讯号的异常激活可能由FGFR改变引发起,包括基因扩增、体细胞错义突变和染色体易位。包含 DNA 和 RNA 测序的下一代测序技术允许同时检查拷贝数变异、突变和基因融合。我们现如今也应用这种方式来评估LSCC 临床标本中的FGFR拷贝数、突变和融合。FGFR1的拷贝数延长是我们的 LSCC 队列中最常检查到的FGFR改变。FGFR1的结果通过 NGS 获得的 CNG 与基于实时 PCR 的拷贝数测定获得的 CNG 具有 97.3% 的一致性。先前的研究也将FGFR1扩增确定为 LSCC 中常见的FGFR改变。目前吸食烟草者的 LSCC 患病者中FGFR1扩增的频率也被发现为 15.8-28.9%。在本研究中,97.3% 的 LSCC 患病者有吸食烟草史,通过实时 PCR 测定确定FGFR1 CNG 的频率为 13.3% (10/75),与这些先前的结果一致。

  我们在我们的 LSCC 队列中检查到FGFR错义突变的频率仅为 9.3% (7/75),这与之前的研究结果一致。成纤维细胞生长因子受体蛋白由细胞外 Ig 样结构域、跨膜结构域
尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)针对的靶点是啥-
和细胞质激酶结构域组成。我们在 2.7%、2.7% 和 5.3% 的 LSCC 标本中检查到FGFR1、FGFR2和FGFR4突变。这些突变包括: (i) G70R 位于 FGFR1 的 Ig 样结构域,之前已在肺腺癌中检查到;(ii) P582S 位于 FGFR2 的酪氨酸激酶结构域,在癌细胞系中也检查到该位点的突变;(iii) FGFR1 的 T27I、FGFR2 的 T14I 以及 FGFR4 的 E381K、S382L 和 G408S,所有这些都位于替代外显子中,以前没有报道过。包括BAG4-FGFR1、SLC45A3-FGFR2和FGFR3-TACC3在内的FGFR融合基因已在各种恶性肿瘤类别中检查到,包括 LSCC、前列腺和膀胱肿瘤。我们通过 NGS 在我们的 LSCC 队列中仅检查到一个FGFR融合基因FGFR3–TACC3 。

  尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)与除FGFR1 CNG 以外的其他FGFR基因改变之间的关联仍不明白,应在未来的研究中予以澄清。然而,有一些关于 FGFR 激酶或多激酶抑制剂对抗具有其他FGFR基因改变的恶性肿瘤的报道。AZD4547 是 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的选择性抑制剂,对FGFR2扩增的异种移植模型显示出有效的抗癌活性。肿瘤,包括携带FGFR2、FGFR3或FGFR4突变的 LSCC,被发现对 FGFR 选择性抑制剂 BGJ398 和多激酶抑制剂(ponatinib)在体外和在体内。携带FGFR融合的肿瘤也显示出对 FGFR 选择性抑制剂 JNJ-42756493 和多激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)的敏感性延长。因此,FGFR1CNG以外的 FGFR 基因改变被认为是恶性肿瘤医治的潜在目标。

  在当前队列的 75 名患病者中,36 人在外科手术后的中位间隔为 6.9 个月时出现重复发。肿瘤对FGFR改变呈阳性或阴性的患病者之间的重复发频率没有明显差异,这表明FGFR改变不是重复发的凶险要素。相比之下,FGFR1扩增与食管癌患病者更高的重复发风险相关。LSCC 和食道癌之间的这种差异可能是由于两种肿瘤类别之间的生物学差异。在本研究的重复发患病者中,FGFR阳性患病者的 OS 时间改变明显短于没有这种遗传变化的那些。两组无重复发生存期差异无统计学意义;这可能是由于样本量小。

  总之,我们通过 NGS 筛选了 LSCC 标本的FGFR改变,包括突变、拷贝数变异和融合。NGS对CNG的检出率与实时PCR相似,NGS结果通过FISH分析得到验证。NGS 检查到的FGFR畸变与外科手术后疾病重复发患病者的预后显着恶化严重有关。连同我们的发现,即尼达尼布(nintedanib)(Nintedanib)在体外和体内对FGFR1CNG 阳性 LSCC 细胞均显示出抗癌活性,这些结果表明,尼达尼布(nintedanib)作为FGFR阳性重复发性 LSCC 的潜在靶向医治的临床研究更改是有道理的。

  【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:艾乐替尼代购

weinxin
/wp-content/uploads/logo/yaodaoweixin.png
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: