Ipatasertib联合阿比特龙转移性前列腺癌患者中的作用

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所属分类:阿比特龙

PI3K-Akt-mTOR 和雄激素受体 (AR) 讯号传导在转移扩散性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中通常被异常激活,PTEN 缺失与预后不良相关。因此,我们在 mCRPC 患病者中对 Akt 抑制剂 ipatasertib 与 CYP17 抑制剂阿比特龙abiraterone)联合进行了 Ib/II 期研究。Ipatasertib (GDC-0068) 是一种有效的、新型的、选择性的 ATP 竞争性小分子抑制剂,可抑制所有三种 Akt 同工型。对 ipatasertib 的敏感性与高肿瘤水平的磷酸化 Akt、PTEN 蛋白丢失或基因突变以及PIK3CA激酶结构域突变有关。来自 I 期研究的肿瘤活检显示 ipatasertib 在临床可高达的剂量下抑制 PI3K-Akt-mTOR 通路。一项对 52 名接受过各种肿瘤类别医治的患病者进行的单药 ipatasertib 的 I 期研究证明了可接受的耐受性特点,其特点是胃肠道反应、虚弱/疲劳、高血糖、皮疹和初步的抗癌活性。在这项针对 mCRPC 患病者的 Ib/II 期研究中,研究了与单药阿比特龙相比,联合抑制雄激素讯号传导与阿比特龙,以及 PI3K-Akt-mTOR 讯号传导与伊帕他替布的联合抑制。肿瘤 PTEN 丢失也被前瞻性评估为推定的预测标志物。

Ipatasertib联合阿比特龙转移性前列腺癌患者中的作用

患病者按 1:1:1 随机分配至 ipatasertib 400 毫克、ipatasertib 200 毫克 或安慰剂,阿比特龙 1,000 毫克 口服。主要治疗效果终点是意向医治人群和 PTEN 缺失肿瘤患病者的影像学无进展生存期 (rPFS)。II 期、三臂、双盲、随机程度对比了 ipatasertib 与阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙与安慰剂与阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙的治疗效果和安全特性。

Ipatasertib联合阿比特龙转移性前列腺癌患者中的作用

这种组合在意向医治(ITT;未选择)人群以及 PTEN 缺失肿瘤患病者中进行了评估。II 期研究在 9 个国家的 49 个地点进行。该方案进行了五次修订,以更新纳入/排除标准,延长参与地点的数量,添加泼尼松龙作为泼尼松的替代品,阐明盲法过程,指定推荐的 ipatasertib 的 II 期剂量,并更新 II 期研究设计。

Ipatasertib联合阿比特龙转移性前列腺癌患者中的作用

与安慰剂相比,ipatasertib 队列的 rPFS 增加,总生存期和至 PSA 进展时间的趋势相似。与没有 PTEN 缺失的肿瘤相比,该组合的 rPFS 增加更大。该组合耐受性良好,没有与医治相关的去世。在 mCRPC 中,阿比特龙和 ipatasertib 联合阻断显示出优于单独阿比特龙的抗癌活性,尤其是在 PTEN 缺失肿瘤患病者中。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

weinxin
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