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我们评估了在特发性肺纤维化 (IPF) 患病者中使用吡非尼酮 (1602–2403 毫克·day-1) 和 尼达尼布（nintedanib） (200–300 毫克·day-1 ) 医治的安全特性和耐受性。
这项为期 24 周、单臂、开放标签、IV 期研究招募了 IPF 患病者，其用力肺活量百分比 pred ≥ 50% 并且一氧化碳的肺扩散能力百分比 pred ≥ 30% .在开始使用尼达尼布之前，患病者已接受吡非尼酮医治≥16 周，并且耐受≥1602 毫克·day-1的稳定剂量≥28天。主要终点是完成 24 周吡非尼酮 (1602-2403 毫克·day-1) 和 nintedanib (200-300 毫克·day-1) 联合医治的患病者比例。研究人员记录了医治中出现的不良事件 (TEAE)，将其归因于吡非尼酮、尼达尼布或两者皆有或两者皆无。
89 名患病者入组；73 人完成了 24 周的医治（69 人高达主要终点），16 人提前终止医治（13 人因 TEAE）。74 名患病者出现 418 次与医治相关的 TEAE，其中腹泻、恶心和呕吐最为常见。两名患病者有严重的医治相关 TEAE。
大多数 IPF 患病者耐受 24 周的吡非尼酮和尼达尼布（nintedanib）联用，并且与单独使用任何一种医治预测期望的类似 TEAE 模式相关。这些结果鼓励进一步研究吡非尼酮和尼达尼布联合医治 IPF 患病者。
本研究发现，在 89 名 IPF 患病者中，吡非尼酮 (1602–2403 毫克·day-1) 和 nintedanib (200–300 毫克·day-1) 联合医治 24 周，78% 的患病者完成。联合医治的安全特性并没有显示出与单独使用任何一种医治所预测期望的不同的 TEAE 模式。大多数 TEAE 影响胃肠系统，严重阶段为轻度至中度。此外，坚持 24 周的联合医治与肝毒性或光敏性风险延长无关。然而，在一项为期 6 个月的研究中，TEAE 的频率（99%）很高，与 12 个月的吡非尼酮和尼达尼布单药医治试验中观察到的频率相当；尽管在这些研究中，吡非尼酮或尼达尼布单药医治 6 个月后常见的胃肠道 TEAE 发生率较低。
这项为期 24 周的研究结果与最近的 12 周 INJOURNEY 试验在总体 TEAE 频率方面的结果一致。两项研究均发现，就发生 TEAE 的患病者比例和报告的 TEAE 类别而言，尼达尼布和吡非尼酮联合医治与吡非尼酮或尼达尼布单药医治具有相似的安全特性。在目前的研究中，患病者在开始使用尼达尼布之前已经耐受稳定剂量的吡非尼酮，这可能解释了尼达尼布导致的 TEAE 发生率高于尼达尼布研究人员发现吡非尼酮。同样，INJOURNEY 试验（其中患病者在开始使用吡非尼酮之前已显示对尼达尼布的耐受性）发现联合医治组中停用吡非尼酮的患病者多于尼达尼布，但应注意研究方案建议在使用尼达尼布之前降低吡非尼酮剂量用于医治腹泻以外的不良事件 。
在这项研究中，医治相关联性腹泻（49% 的患病者）比以往的吡非尼酮单药医治研究 (25%) [ 24] 和 INJOURNEY 试验中的联合医治 (38%)报告的任何腹泻 TEAE 更频繁，但比以往尼达尼布单药医治研究中的任何腹泻 TEAE 都少 (62%)。此外，在先前的吡非尼酮或尼达尼布单药医治研究中，医治相关恶心（46% 的患病者）报告的患病者多于任何恶心 TEAE（区别为 36% 和 24%），并且与报告的恶心 TEAE 相当在 INJOURNEY 试验中 (42%);然而，两项研究的坚持时间不同，因此难以进行此类对比。
尽管在这项为期 24 周的研究中，某些 TEAE 的频率高于单独使用每种治疗方法的研究，但在数字上，停药率（总体为 18%，因 TEAE 为 15%）低于 INJOURNEY 试验中超过 12 周和超过 52 INPULSIS 试验中的 52 周以上，在数字上与 ASCEND 和 CAPACITY 试验中超过 52 周或更长时间的人数相似。来自美国的真实世界数据表明，临床实践中吡非尼酮和尼达尼布的停药率（吡非尼酮为 24% ，尼达尼布为 34%；平均随访时间为 8-9 个月）高于临床实验。因此，进一步研究联合医治的耐受性并制定有助于减轻胃肠道 TEAE 负担的策略非常重要。目前降低与吡非尼酮相关的恶心的策略包括将每剂与食物一起吃；为了降低与尼达尼布相关的腹泻或恶心，建议确保充足的水分和使用止泻药或止吐药。还建议对吡非尼酮和尼达尼布的 AE 进行剂量调整，现有数据表明剂量调整对医治持久性有积极影响同时保持医治对 FVC 下降的好处。在这项研究中，26% 的患病者中断了联合医治，但只有 7% 的患病者同时中断了两种医治（平均中断时间约为 4 天）。这一总体比率与吡非尼酮单药医治的其他临床实验数据相似 (25%) 。
探索性治疗效果分析发现，吡非尼酮和尼达尼布联合医治时间段肺功能几乎没有下降，这与 INJOURNEY 试验的结果相似。然而，由于没有对照组和更大的样本量，无法就联合医治对 IPF 患病者的治疗效果得出确切的结论。使用 K-BILD 问卷测量的生活质量在完成 24 周医治的患病者中没有恶化严重，这与 INJOURNEY 试验中使用的 EuroQoL-5D 问卷的生活质量结果一致。
将医治与不同作用机制相结合的好处已在多种慢性疾病中得到证实，包括慢性阻塞性肺病、哮喘和肺动脉高压 (PAH)。来自 PAH 长期研究的证据表明，针对内皮素、一氧化氮和/或前列环素途径的联合医治有可能显着延缓疾病进展。事实上，PAH 的医治策略正在转向使用一线联合医治。目前的研究结果表明，吡非尼酮和尼达尼布的联合医治能够为 IPF 患病者提供一个可行的未来选择。然而，联合医治可能并不适合所有患病者，需要进一步研究以在医治时间>6个月的对照研究中研究联合医治的长期好处和风险。
大多数 IPF 患病者能够耐受吡非尼酮和尼达尼布联用 24 周，并且与单独使用任何一种医治的类似类别的 TEAE 和预测期望的停药率相关。该试验的结果延长了联合医治超过 3 个月的有限安全特性数据，并鼓励进一步研究以确定吡非尼酮和尼达尼布作为联合医治与单药医治 IPF 患病者的治疗效果和安全特性。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
