尼达尼布(nintedanib)的安全性和耐受性

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所属分类:尼达尼布

描述尼达尼布(nintedanib)的安全特性和耐受性,以及用于管理系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 患病者不良事件的剂量调整。

尼达尼布(nintedanib)的安全性和耐受性

方式

尼达尼布(nintedanib)的安全性和耐受性

在 SENSCIS 试验中,SSc-ILD 患病者被随机分配接受每日两次 150 mg的尼达尼布或安慰剂。为了管理不良事件,能够中断医治或将剂量降低到每日两次 100 mg。我们在 52 周内评估了不良事件和剂量调整。

尼达尼布(nintedanib)的安全性和耐受性

结果

共有 576 名患病者接受了尼达尼布 (n=288) 或安慰剂 (n=288)。最常见的不良事件是腹泻,尼达尼布组 75.7% 的患病者和安慰剂组 31.6% 的患病者报告了腹泻;尼达尼布组和安慰剂组区别有 6.9% 和 0.3% 的患病者因腹泻而永久停止医治。在尼达尼布和安慰剂组中,区别有 48.3% 和 12.2% 的患病者出现 ≥1 次剂量降低和/或医治中断,16.0% 和 8.7% 的患病者因不良事件导致永久停用试验药品。与尼达尼布相关的不良事件在按年龄、性别、种族和体重定义的亚组中相似。无论剂量调整怎样,接受尼达尼布医治的患病者用力肺活量下降率相似。

结论

尼达尼布(nintedanib)在 SSc-ILD 患病者中的不良事件特点与其在特发性肺纤维化患病者中确立的安全特性和耐受性特点一致。剂量调整对于最大限度地降低不良事件的影响并帮助患病者继续医治很重要。

我们使用来自 SENSCIS 试验的数据来描述尼达尼布(nintedanib)在 SSc-ILD 患病者中的安全特性和耐受性特点。尼达尼布在 SSc-ILD 患病者中的不良事件特点与在 IPF 患病者中观察到的一致,其中腹泻是最常见的不良事件。其他胃肠道不良事件(恶心、呕吐和腹痛)和体重减轻在接受尼达尼布医治的患病者中也比安慰剂更常见。

SSc 通常与胃肠道问题有关,例如食管动力障碍、胃食管反流病、大便失禁和小肠受累。在尼达尼布(nintedanib)和安慰剂组中,在 IPF 患病者中,SENSCIS 试验比 INPULSIS 试验更频繁地报告胃肠道不良事件。然而,在 SENSCIS 中,因腹泻而永久停用尼达尼布的患病者比例与 INPULSIS 中相似(区别为 6.9% 和 4.4%)。值得注意的是,胃肠道不良事件在易感患病者中并不常见,这表明潜在的胃肠道疾病不应妨碍患病者接受尼达尼布医治。因胃肠道不良事件导致尼达尼布永久停药率较低表明,在 SENSCIS 试验中向研究人员提供的有关不良事件管理的建议在管理这些事件方面是有效的,应在临床实践中实施以帮助维持患病者接受医治.

在基线时,SENSCIS 试验中几乎一半的患病者正在吃霉酚酸酯,这可能与胃肠道不良事件有关。先前的分析表明,尼达尼布(nintedanib)的不良事件特点(包括腹泻患病者的比例)在不同亚组之间的霉酚酸酯使用情况基本相似,并且在吃霉酚酸酯的尼达尼布医治患病者中永久停药并不常见,但需要注意的是基线时吃霉酚酸酯的患病者在进入试验前已经耐受了至少 6 个月。

在 SENSCIS 试验中,至少有一次剂量降低的尼达尼布医治患病者的比例高于 INPULSIS 试验中 IPF 患病者的比例(40.6% vs 27.9%),而在 52 周内过早停止试验药品的比例较低(19.4% 对 24.5%)。正如在 INPULSIS 试验中观察到的,无论剂量调整怎样,尼达尼布医治患病者的 FVC 下降率相似,这表明用于管理不良事件的剂量调整并未减少尼达尼布在降低 ILD 进展方面的功效。然而,由于这些亚组是根据医治时间段的剂量调整来定义的,因此不应将这一观察结果误解为意味着患病者应以每日两次 100 毫克 的剂量开始。一项针对 IPF 患病者的剂量发现研究确定,尼达尼布 150 毫克 每日两次是减少 FVC 下降率的最好剂量。虽然一些患病者可能会出现需要降低剂量的不良事件,但在开始医治之前无法识别这些患病者,因此,患病者(轻度肝功能不全者除外)应以 150 毫克 的剂量开始医治每日两次,以确保他们获得最好的药品效果。在 IPF 患病者中,观察到尼达尼布暴露与肝酶上升(ALT 和/或 AST ≥ 3× ULN)呈正相关。女性的 ALT 和/或 AST≥3× ULN 的暴露调整风险可能较高,但总体发生率较低。较高的年龄、较低的体重和亚洲种族与尼达尼布暴露量的小到中度延长相关,这在患病者间变异范围内,不需要事先调整剂量。

尼达尼布(nintedanib)是血管内皮生长因子受体 (VEGFR)的抑制剂,VEGFR 抑制与出血风险延长有关。尽管在 SENSCIS 试验中允许使用低剂量的抗血栓药和镇痛药,但出血风险高的患病者已被排除在尼达尼布(nintedanib)的临床实验之外。在 SENSCIS 试验中,尼达尼布组 11.1% 的患病者报告了出血不良事件,而安慰剂组为 8.3%。血管内皮生长因子通过多种机制促进伤口愈合,包括胶原沉积、血管生成和上皮形成。因此,值得注意的是,尼达尼布和安慰剂在手指溃疡净负担方面没有差异。在接受尼达尼布医治的 PH 患病者中,未观察到 PH 加重、心力衰竭或肺出血的迹象。

总之,来自 SENSCIS 试验的这些数据表明,尼达尼布(nintedanib)在 SSc-ILD 患病者中的不良事件特点与其在 IPF 患病者中确立的安全特性和耐受性特点一致。与尼达尼布相关的不良事件在按年龄、性别、种族和体重定义的亚组中总体上是一致的,尽管恶心、呕吐和肝脏不良事件在女性患病者中的报告频率高于男性患病者。与用于管理不良事件的剂量调整无关,尼达尼布在减少 FVC 下降率方面的效果相似。使用对症医治和剂量调整管理不良事件对于最大阶段地降低不良事件的影响并帮助患病者继续医治非常重要。

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