依鲁替尼Ibrutinib相关出血的病理生理学

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所属分类:依鲁替尼

虽然 Btk 在血小板讯号传导中很重要,但患有 XLA 的个体没有出血表型,这表明依鲁替尼Ibrutinib)的上靶效应和脱靶效应都会导致出血加重。除了不可逆地抑制 Btk 外,依鲁替尼还抑制其他几种重要的细胞内分子用于血小板讯号传导,包括 Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶),这是 Tec 蛋白酪氨酸激酶家族中第一个发现的激酶。依鲁替尼在临床相关浓度下不可逆地抑制 Btk 和 Tec,IC50为 0.5和 78 nM,区别。 Btk 和 Tec 在几种血小板跨膜受体的下游讯号传导中起作用,包括血小板胶原受体糖蛋白 VI (GPVI) 和 C 型凝集素样受体 2 (CLEC-2)。GPVI 负责继发于胶原蛋白和胶原蛋白相关肽暴露的血小板活化。

依鲁替尼Ibrutinib相关出血的病理生理学

XLA 患病者的血小板轻度降低,但未消除,胶原蛋白活化。已经表明,在没有 Btk 的情况下,Tec 讯号通过 GPVI 调节血小板活化,导致胶原介导的轻度缺乏激活。然而,缺乏 Btk 和 Tec 的小鼠血小板被显着抑制,并且无法响应胶原蛋白或胶原蛋白类似物、胶原蛋白相关肽 (CRP) 进行 Ca2+动员、聚集、颗粒分泌和扩散,尽管它们继续正常聚集以响应二磷酸腺苷 (ADP)。这种效果似乎是剂量依赖性的,并已在临床上得到证实,因为吃依鲁替尼的患病者胶原介导的血小板聚集降低,这与临床出血的发生相关。发现该效果在吃药品 2.5 天后部分逆转,完全一周后逆转。有趣的是,有几篇关于 GPVI 存在先天性或获得性缺陷的个体的报告,其中许多人的出血表型与使用依鲁替尼的患病者相似。

依鲁替尼Ibrutinib相关出血的病理生理学

依鲁替尼还抑制 CLEC-2 的下游讯号传导,CLEC-2 是一种依赖于 Btk 和 Tec 讯号传导的血小板跨膜受体。CLEC-2 已被证明在血小板粘附到受损内皮后介导血栓稳定性。小鼠模型显示 ibrutinib 消除CLEC-2 唯一已知的内源性配体 podoplanin 在血管内皮细胞和血小板中明显不存在,但在淋巴系统中含量丰富。沿着这些思路,podoplanin 已被证明在 I 型肺细胞、肾足细胞和淋巴管内皮细胞中高度表达,并且 podoplanin-血小板互相作用已被证明是维持高内皮小静脉完整性所必需的。小鼠缺乏在 CLEC-2 讯号传导蛋白中,在子宫内形成了杂乱无章的淋巴管和瘀点。目前尚不明白依鲁替尼介导的 CLEC-2 讯号传导抑制可能对人类的肺、肾或淋巴系统产生什么影响。

依鲁替尼Ibrutinib相关出血的病理生理学

除了 GPVI 和 CLEC-2 介导的途径外,依鲁替尼还干扰血小板 GPIb 介导的血小板功能。已发现 Btk在体内血管性血友生病原因子 (vWF) 诱导的讯号传导和 GPIb 依赖性血栓形成中是必不可少的。GPIb 与 vWF 结合,有效地将血小板束缚在受伤的血管壁上,并刺激多种血小板通路和血小板细胞骨架。体外数据发现,健康献血者的血液与依鲁替尼预孵育减少了高剪切应力下血小板与 vWF 的牢固粘附,同时保留了血小板滚动和 GPIb 的表达。这种效应在临床上具有相关联性,因为与没有出血病症的患病者相比,使用依鲁替尼的患病者的血小板在流动下与 vWF 黏附的阶段最低。有人提出依鲁替尼对 vWF-GPIb 互相作用的抑制作用能够部分解释剪切应力上升的微血管出血的临床表型。

最后,体外实验表明,依鲁替尼还抑制血小板与纤维蛋白原的粘附。通常,纤维蛋白原与整合素 αIIbβ3 的结合通过引发由外向内讯号传导作为血小板活化的正反馈来促进血小板粘附、扩散和凝块收缩。体外数据表明,依鲁替尼抑制 αIIbβ3 由外而内的讯号通路,该讯号通路已被证明涉及 Btk。最近表明,在体外用两种依鲁替尼类似物对 Btk 的不可逆抑制减少了人血小板活化、Btk 磷酸化、 P-选择素暴露,在纤维蛋白原上扩散,并在剪切流条件下聚集。此外,对非人类灵长类动物给药的依鲁替尼类似物的短期研究也显示体外血小板聚集的消除。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

weinxin
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