尼达尼布(nintedanib)减少肌肉纤维化并改善肌肉功能

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所属分类:尼达尼布

杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种以进行性骨骼肌无力为特点的遗传性疾病。肌营养不良蛋白缺乏会导致肌肉收缩时间段肌膜不稳定,导致肌肉坏死和纤维脂肪组织替代肌肉。已经开发了几种治疗方法来抵消纤维化过程。我们报告了一种酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)在 DMD 的mdx小鼠模型中的作用。尼达尼布在体外减少了人成纤维细胞的增殖和迁移,并减少了纤维化基因如COL1A1、COL3A1、FN1、TGFB1和PDGFA的表达。我们处置了七个mdx小鼠吃 60 毫克/kg/day nintedanib 1 个月。电生理学研究表明,在接受医治的动物中,运动动作电位的幅度延长,运动单位电位的形态得到改善。组织学研究表明骨骼肌中存在的纤维化区域显着降低。对医治小鼠肌肉 mRNA 表达的分析显示Col1a1、Col3a1、Tgfb1和Pdgfa降低。蛋白质印迹显示骨骼肌中胶原蛋白 I 的表达降低。总之,尼达尼布在医治 1 个月后降低了肌营养不良症小鼠模型中的纤维化过程,表明它有可能够用作 DMD 患病者的医治药品。

尼达尼布(nintedanib)减少肌肉纤维化并改善肌肉功能

在本研究中,我们发现 nintedanib 在医治 4 周后可降低 10 个月大的mdx小鼠的骨骼肌纤维化。纤维化组织的降低与电生理测试证明的肌肉功能的改善有关。体外实验表明,尼达尼布减少了成纤维细胞的增殖和迁移,减少了纤维化基因的表达,支持了该药品的抗纤维化作用。

尼达尼布(nintedanib)减少肌肉纤维化并改善肌肉功能

医治肌肉营养不良的药理学方式旨在通过恢复突变基因的正常表达或通过干扰由缺乏特定蛋白质引发的病理纤维化级联反应来靶向纤维坏死和纤维化和脂肪组织沉积的复杂机制。最近在对纤维化过程的理解方面取得了进展。坚持的肌纤维损伤与炎症细胞(主要是巨噬细胞)对骨骼肌的慢性浸润有关。这些细胞通过激活存在于骨骼肌中的成纤维脂肪祖细胞和成纤维细胞释放有助于纤维化过程的细胞因子。在这些细胞因子中,PDGF家族的生长因子可能具有重要作用。来自文献的一系列证据表明,PDGF-AA 在肌肉营养不良中具有促纤维化作用。用伊马替尼(一种抑制 v-Abl、c-kit 和 PDGFRα 的 TKI)医治mdx小鼠可降低肌肉纤维化。PDGF-BB 的作用还没有那么明确。尽管似乎 PDGF-BB 可能在许多组织中观察到的纤维化中发挥作用,但一些作者认为它也能够在体内肌肉再生中发挥重要作用。

尼达尼布(nintedanib)减少肌肉纤维化并改善肌肉功能

尼达尼布在体外显示可抑制成纤维细胞增殖和迁移,并在不同的肺纤维化动物模型中发挥抗纤维化活性。我们观察到,在尼达尼布医治 4 周后,mdx小鼠的肌肉纤维化降低了。这种效应可能通过减少成纤维细胞增殖、迁移率和减少细胞外基质不同成分的表达来解释。DMD 中的骨骼肌纤维化是由不同类别的胶原蛋白(如 I、III 和 VI 型)以及纤连蛋白的积累引发起的。我们专注于胶原蛋白 VI 和 III,因为它们是细胞外基质的主要成分,它们的水平与肌肉破坏相关。我们已经观察到这些细胞外基质成分在体内和体外的表达降低。此外,我们还观察到促纤维化生长因子(如 PDGF-AA 或 TGF-β)的表达降低,这认可有助于医治小鼠的纤维化过程减弱。然而,我们观察到尼达尼布(nintedanib)医治的mdx肌肉中 CTGF 水平上升小鼠,这能够通过没有被我们的药品抑制的增强的纤维化途径来解释。这种效应表明,使用阻断不同途径的药品组合医治可能具有更强大的抗纤维化作用。使用仅含 1% FBS 的细胞培养条件,与 VEGF 或 bFGF 相比,PDGF-AA 对成纤维细胞增殖的刺激最为显着,而 VEGF 或 bFGF 在这些培养条件下没有影响。因此,靶向 PDGF-AA 激活的主要受体 PDGFRα 的药品可用于医治肌肉营养不良。

总之,尼达尼布(nintedanib)减轻了mdx小鼠骨骼肌的纤维化并诱导了功能性肌肉的改善。尼达尼布降低成纤维细胞增殖和趋化性以及降低促纤维化基因的表达可能解释了这种药品的作用机制。在支持未来在 DMD 患病者临床实验中对尼达尼布进行测试之前,该概念验证研究中提供的数据应在更大的临床前研究中得到证实。然而,由于缺乏对年轻患病者使用尼达尼布的经验,因此测试该药品的安全特性、耐受性和有效性的临床实验无疑具有挑战性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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