维加特、尼达尼布可能引发抗纤维化作用的新机制

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所属分类:尼达尼布

特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性和进行性肺部疾病,对诊疗断定出的患病者具有严重的预后。尼达尼布(维加特)和吡非尼酮(作用机制不明)是唯一获得批准的 IPF 治疗方法,但治疗效果有限。该病的发病机制尚未完全阐明;然而,已经假设肥大细胞(MC)的作用。

维加特、尼达尼布可能引发抗纤维化作用的新机制

目标

维加特、尼达尼布可能引发抗纤维化作用的新机制

这项工作的目的是调查 MC 在 IPF 中的作用,并了解尼达尼布或吡非尼酮是否会影响 MC 功能。

维加特、尼达尼布可能引发抗纤维化作用的新机制

方式和结果

MCs 在人类 IPF 肺中显着上升,并且与基线肺功能 (FVC) 呈负相关。重要的是,MCs 与成纤维细胞病灶的数量呈正相关,这与去世率延长有关。此外,成纤维细胞病灶周围区域的 MC 延长,共培养研究证实了 MC-成纤维细胞串扰在纤维化中的作用。尼达尼布而非吡非尼酮抑制重组干细胞因子 (SCF) 诱导的 MC 存活。对尼达尼布的进一步评估确定它还抑制人成纤维细胞介导的 MC 存活。这可能是通过对 ckit(SCF 受体)的直接影响,因为尼达尼布阻断了 SCF 刺激的 ckit 磷酸化,以及对 MC 增殖和细胞因子释放的下游影响。此外,

结论

尼达尼布(维加特)抑制 MC 存活和活化,因此提供了一种新的额外机制,该药品可通过该机制在 IPF 患病者中发挥抗纤维化作用。

在这项研究中,我们试图调查 MC 在 IPF 发病机制中的作用,并确定尼达尼布(维加特)和吡非尼酮(唯一获得批准的 IPF 治疗方法)是否对 MC 功能有影响。

我们发现,与正常肺相比,IPF 中的总 MC 显着延长,这与包括 Cha 及其同事在内的其他人的研究一致。对照组和 IPF 组之间的性别不匹配不是造成这种差异的原理;根据性别,MC 密度没有差异。重要的是,我们在 IPF 患病者中发现 MC 与成纤维细胞病灶之间存在显着正相关的新发现支持 MC 密度与 IPF 去世率之间的关联,因为据报道病灶延长是去世率的预测要素。相关的是,MC 数量与 FVC(一种肺功能的临床测量值)呈负相关,这可能表明在更严重的疾病中存在更高的 MC 密度。尽管样本量很小(n=20/组,类似于其他出版物中使用的那些队列),这些显着的相关联性表明我们的研究结果值得在其他队列中进行验证,以确定 MC 密度和去世率的直接关联。有趣的是,MC 数量的延长不仅与 IPF 有关,因为我们还发现 MC 在慢性 HP(但不是 NSIP)中延长,并且成纤维细胞病灶是 IPF 特点的常见间质性肺炎纤维化模式的标志,偶尔见于慢性 HP。此外,我们在另一个队列中的发现加强了 MC 和 IPF 之间的关联,我们观察到 MC 蛋白酶特点(CPA3、TPSAB1 和 TPSB2)以及 SCF 基因表达延长,这是参与 MC 存活、增殖和激活。

在 IPF 肺中检查到增强的成纤维细胞数量、活化和肌成纤维细胞分化。这些细胞可以产生 ECM 并导致肺僵硬。我们观察到 MC 密度在紧邻成纤维细胞病灶的区域中最高,特殊是在已确定的纤维化区域,证实了 IPF 中存在 MC-成纤维细胞互相作用的假设。此外,我们通过证明 MC 诱导成纤维细胞增殖和延长 αSMA 纤维形成,证实了先前的证据表明 MC-成纤维细胞串扰是促纤维化的。Shimbori 及其同事最近提出了 MC 的另一个促纤维化作用,他们证明了纤维化肺 ECM 调节 MC 功能并且脱粒 MC 诱导 TGF-β1 活化。我们观察到,与非纤维化对照相比,IPF 中糜酶 + MC 和双阳性 MCTC显着延长,这意味着 MC 促纤维化活性可能与这些亚型有关,尽管我们看到所有 MC 亚型的趋势。这一假设与提出 MC 亚型在 IPF中转换为双阳性 MC TC表型的 Andersson 及其同事以及最近观察到 MCTC延长的 Shimbori 及其同事一致。s 在 IPF 肺中,尽管应该注意的是,与 Andersson 及其同事相比,我们观察到的 MCTC更少,这可能是由于所使用的分析技术。总的来说,我们的数据提供证据表明 IPF 肺中 MCs 延长,可能是由于肺中 SCF 水平延长,因此可能在疾病的发病机制中发挥促纤维化作用。

总之,我们提供了新的数据,表明尼达尼布通过 ckit 在体外和体内抑制 MC 存活。然而,尼达尼布在 IPF 中的功效可能在于该药品调节多种纤维化途径的能力。对于尼达尼布,这些积极作用包括对 VEGF、FGF 和 PDGF 受体的影响。此外,nintedanib 能够作用于许多其他酪氨酸激酶,包括 Src、Flt3、Lyn 和 Lck,表明对 MC 功能的影响也能够通过其他酪氨酸激酶介导。有趣的是,伊马替尼(格列卫)是一种 ckit、PDGFR 和 c-abl 的抑制剂,在 IPF 临床研究中无效;然而,本研究中对 MC 密度和功能的影响尚不明白。已知吡非尼酮具有抗氧化作用以及阻断 TGF-β1 讯号传导和对 PDGF 的抑制作用,但确切的受体和抗纤维化作用机制尚不明白。在我们的研究中,吡非尼酮对 MCs 缺乏影响可能会在 IPF 中区分这些治疗方法。未来的工作应直接研究尼达尼布怎样调节 IPF 患病者的 MC 功能,以确定是否存在可能从尼达尼布医治中获得额外好处的患病者群体。了解尼达尼布的抗纤维化作用机制还有助于发现更好的新治疗方法,这些治疗方法更详细地针对促纤维化机制,并最大限度地降低与该治疗方法相关的药副作用。此外,尼达尼布可能对 MC 密度上升的其他呼吸系统疾病有效,例如哮喘和慢性阻塞性肺病,需要进一步调查以确定尼达尼布是否能够改善日常气道功能障碍或固定气流阻塞的发展。

总之,我们的数据表明,尼达尼布(维加特)损害 MC 存活和活化的能力可能是尼达尼布在 IPF 患病者中发挥其抗纤维化作用的一种新的额外机制。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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