尼达尼布(nintedanib)在衰老中的功效

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尽管尼达尼布(nintedanib)绝大多数是给老年患病者开的,但这是第一项证明衰老不会影响尼达尼布治疗效果的研究。这项研究揭示了老年动物模型在肺纤维化中的应用。

尼达尼布(nintedanib)在衰老中的功效

尼达尼布是美国食品和药品管理局 (FDA) 批准的两种特发性肺纤维化 (IPF) 医治药品之一。尼达尼布抑制肺纤维化进展的临床治疗效果已得到公认。然而,尽管尼达尼布绝大多数开给老年患病者,但由于人类受试者中存在大量混杂变量(遗传、性别、合并症、发病时的疾病程度),很难从临床数据中鉴别出衰老对其治疗效果的影响。最近对五项 IPF 临床实验的事后荟萃分析表明,尼达尼布在减少用力肺活量下降率方面的作用在不同年龄的患病者中是一致的(患病者 >75与<75 岁的患病者相比)。然而,值得注意的是,IPF 诊疗断定的平均年龄为 66 岁,这些队列中的平均患病者年龄区别为 78 岁(>75 岁)和64 岁(<75 岁)。此外,有人可能会争辩说,这两个队列中的患病者都代表老年人群。本研究强调了在临床环境中评估衰老对治疗效果影响的复杂性。迄今为止,所有尼达尼布(nintedanib)的临床前治疗效果研究均在幼年动物中进行。因此,我们试图确定衰老是否会影响尼达尼布抑制肺纤维化发展的功效。在年轻(2 个月)和老年(18 个月)小鼠中博来霉素诱导的肺损伤后,从第 10 天到第 21 天用尼达尼布或载体医治,使用先前描述的协议。我们之前在该损伤模型中证明,就损伤后肺胶原总量的净延长而言,年轻和老年小鼠的肺纤维化严重阶段是相同的。尽管一些先前的研究报告了看似矛盾的结果,表明老年小鼠的纤维化严重阶段延长,但这种差异可能归因于老年小鼠中胶原蛋白基线水平的延长以及用于纤维化评估的方式/分析,因为年轻和老年小鼠中胶原蛋白的净延长似乎相似。与我们之前的研究结果一致,年轻和年老的媒介物医治小鼠在受伤后 3 周表现出相似阶段的纤维化严重阶段和相似的肺功能下降。同样与许多先前的报告一致,我们发现如今年轻小鼠中,尼达尼布(nintedanib)显示出抑制纤维化发展的功效并导致肺功能改善。有趣的是,尼达尼布还显着抑制了老年小鼠肺纤维化的发展,其阶段与年轻小鼠相似。尽管尼达尼布医治在年轻 (49%) 和老年 (57%) 小鼠中的肺功能改善阶段相似,结果在老年小鼠中没有高达统计学意义。值得注意的是,鉴于观察到的效应和老年小鼠的样本量,检查老年车辆组和老年尼达尼布组之间的平均差异的功效不到 47%;显示趋势 p-值 0.06 以更好地理解结果。在此医治时间段(第 10-21 天),年轻小鼠(区别为 68%对72%)和老年小鼠(区别为 83%对76%)的尼达尼布医治组与载体医治组之间的存活率没有显着差异.总体而言,这些数据表明,就尼达尼布抑制新生发展的能力而言,衰老不会影响尼达尼布的功效肺纤维化。

尼达尼布(nintedanib)在衰老中的功效

大多数 IPF 患病者表现出进行性肺纤维化。尽管这种博莱霉素模型通常不被认为是“进行性纤维化”的模型,但有人可能会争辩说,从头纤维化的发展是进行性纤维化的一个组成部分。这是第一项表明年龄本身不会影响尼达尼布(nintedanib)抑制新发肺纤维化发展的治疗效果的研究。从临床角度来看,这是令人放心的,因为尼达尼布主要用于老年患病者。很容易推测,尼达尼布在衰老方面的功效(如此处所述)可能是其在临床实验中取得成功的一个偶然特点,特殊是因为许多在年轻小鼠中证明有效的候选药品在老年患病者的临床实验中都失败了.没有研究评估衰老是否会影响吡非尼酮抑制纤维化发展的功效。然而,如果确定了吡非尼酮治疗效果的年龄依赖性差异,这些发现可能对基于患病者年龄的医治选择具有临床意义。

尼达尼布(nintedanib)在衰老中的功效

大家都知道,尼达尼布(nintedanib)可抑制 IPF 患病者进行性肺功能衰退。普遍的理解是尼达尼布抑制纤维化进展。然而,没有研究评估尼达尼布是否能够逆转已确定的纤维化。此类研究在年轻小鼠中不可行,因为年轻小鼠表现出自限性纤维化反应,其中纤维化在损伤高峰后自发消退 。相反,老年小鼠表现出坚持的纤维化反应,在受伤后 4 个月几乎没有纤维化消退。这种坚持性肺纤维化的老化模型提供了一种更具临床相关联性的测试方案,其中能够评估药品的医治效果,以确定其解决年龄依赖性坚持性纤维化的能力;之前没有研究评估过尼达尼布在逆转年龄依赖性纤维化方面的功效。因此,我们在受伤后 3-6 周(当老年小鼠表现出建立/坚持性纤维化时)每日给老年小鼠吃尼达尼布或载体。与我们之前发表的研究一样,我们发现老年载体处置的小鼠在这段时间(3-6 周)表现出坚持的纤维化。然而,在 3 周的医治时间段,尼达尼布医治未能迅速促进年龄依赖性肺纤维化的消退。此外,在该医治期(3-6 周)时间段,载体和尼达尼布医治的老年小鼠(区别为 73.9%和78.2%)之间没有观察到显着的生存好处。可能需要增加尼达尼布医治的坚持时间,以明确评估尼达尼布(nintedanib)逆转年龄依赖性纤维化的治疗效果。衰老成纤维细胞分泌水平上升的血小板衍生生长因子(尼达尼布的靶点),而老年小鼠在受伤后长达 4 个月内表现出与纤维化不消退相关的坚持衰老反应。迄今为止,还没有一种治疗方法证明可以逆转与年龄相关的已确定的纤维化,这可能代表了更有效地医治和/或治愈 IPF 的医治策略的圣杯。

尽管 FDA 批准两种医治药品代表了一项重大突破,为 IPF 患病者提供了第一个可用的医治选择,但这些治疗方法并不能治愈 IPF 或显着改善 IPF 患病者的生活质量。因此,继续寻找更有效的治疗方法。对于有限的医治方式,一种可能的解释是,尽管衰老与 IPF 的发病机制密切相关,但在药品开发过程中,与年龄相关的病理机制仍未得到充分利用。大量研究表明,IPF 患病者的肺部存在过早衰老的特点,包括衰老细胞的积累。然而,衰老能够促进或抗纤维化,详细取决于年龄。在年轻小鼠受伤后,衰老细胞会发生凋亡,从而促进纤维化消退 。然而,在老年小鼠中,衰老导致获得抗凋亡的肌成纤维细胞表型,从而促进纤维化坚持存在。总体而言,这项研究揭示了老年动物模型的潜在效用,这些模型提供了识别/验证年龄依赖性病理机制、解决特定研究问题或采用更严格的治疗效果测试方案来评估医治剂的机遇。

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