维加特、尼达尼布在纤维化疾病中的应用

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所属分类:尼达尼布

尼达尼布(维加特)是 FDA 批准的用于医治特发性肺纤维化患病者的药品,可抑制酪氨酸激酶受体和非受体激酶,并阻断血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体和Src 家族激酶。临床前和临床研究表明,尼达尼布在人类和动物模型的特发性肺纤维化中具有强大的抗纤维化作用。最近的临床前研究也证明了尼达尼布对包括肝脏、肾脏和皮肤在内的其他器官组织纤维化的发展和进展的抑制作用。尼达尼布的抗纤维化作用通过多种机制发生,包括阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化,抑制上皮-间质转化,抑制炎症和血管生成。在本文中,我们总结了尼达尼布在动物模型和临床实验中医治纤维化疾病的机制和治疗效果,提供了其他新型抗纤维化药品在临床前和临床研究中开发的最新进展,并提供了我们对以下方面的看法。这些药品在纤维化疾病中的可能临床应用。

维加特、尼达尼布在纤维化疾病中的应用

在临床实验中,尼达尼布(维加特)可有效改善 IPF 患病者的肺功能,减少急性发作频率,改善患病者生活质量。基于这些结果,尼达尼布被指定为突破性治疗方法,并于 2014 年 10 月获得 FDA 批准,欧盟委员会于 2015年1月授予了医治 IPF 患病者的面市许可。

维加特、尼达尼布在纤维化疾病中的应用

尼达尼布(维加特)对 IPF 患病者治疗效果的第一个临床证据来自 TOMORROW 试验,这是一项多国、双盲、随机、安慰剂对照、为期 52 周的 II 期临床实验。在这项研究中,研究人员证明,每日两次使用 150 mg剂量的尼达尼布医治显示出令人鼓舞的数字趋势,即用力肺活量 (FVC) 的年下降率减少了约 68%。尼达尼布还减少了急性加重的发生率并提高了生活质量。在完成 52 周时间段(第 1 期)后,患病者能够继续接受尼达尼布医治,再进行一个盲法医治期(第 2 期)。尼达尼布对减缓 IPF 进展的作用坚持到第 76 周。

维加特、尼达尼布在纤维化疾病中的应用

INPULSIS 试验是两项双盲、随机、安慰剂对照、为期 52 周的 III 期临床实验(INPULSIS-1 和 INPULSIS-2),招募了来自 24 个国家的 1061 名患病者,并证明尼达尼布(维加特)显着减少了每年FVC 的下降速度。在完成 INPULSIS 试验的 807 名患病者中,约有 734 名患病者继续在 INPULSIS-ON 中进行随访(430 名继续使用尼达尼布,304 名开始使用尼达尼布)。对 2016 年 10 月数据快照的中期分析表明,尼达尼布在减缓呼吸功能下降方面的治疗效果坚持超过 144 周。这些患病者在 144 周时间段调整后的 FVC 年下降率与 INPULSIS 试验中尼达尼布接受者的下降率相似。在 INPULSIS 和 INPULSIS-ON 中接受尼达尼布医治的患病者的平均总暴露时间为 40.7 个月,最长暴露时间为 63.1 个月。对两项重复 III 期 INPULSIS 试验的汇总数据进行分析,该试验检测了尼达尼布对基线 FVC % 预测值≤90% 或 >90% 的影响,结果表明 IPF 和保留肺容量 (FVC >25]。这也凸显了及时诊疗断定 IPF 以使患病者尽快、尽可能长时间地接受尼达尼布医治以获得长期有益效果的重要性。这些结果表明,尼达尼布在降低 FVC 下降至少长达 3 年和改善 IPF 终末期患病者的生活质量方面是有效的。

IPF 急性加重与发病概率和去世率显着延长有关。TOMORROW 和 INPULSIS 试验就尼达尼布对急性加重的影响提供了不同的结果。尼达尼布显着延长了 INPULSIS-2 中第一次急性加重的时间,并减少了明天急性加重的发生率。尼达尼布医治将第一次研究者报告的急性加重的风险减少了 47%。尼达尼布组 3.6% 的患病者发生严重不良事件,安慰剂组为 6.1%。INPULSIS-ON 试验还表明,尼达尼布可有效降低急性加重次数至少长达 3 年。这两项试验表明,尼达尼布可将医治中去世率的风险减少 43%。最近一项对 INPULSIS 汇总数据的事后分析表明,与安慰剂接受者相比,一小部分尼达尼布接受者的 FVC 显着下降。

组织纤维化的病理生理过程通常以成纤维细胞活化和增殖、炎性细胞浸润和广泛的组织重塑为特点。有大量证据支持特定受体酪氨酸激酶和 Src 家族激酶在组织纤维化发病机制中的作用。各种体外研究和动物研究表明,尼达尼布是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,在预先防范甚至逆转预先确定的组织纤维化方面具有医治潜力。此外,根据尼达尼布(维加特)对IPF的临床实验结果和其他几种非肺纤维化疾病的临床前研究结果,尼达尼布可能在其他器官组织纤维化的医治中也可能具有医治价值。虽然已经确定了许多导致纤维化的细胞机制,并且包括尼达尼布在内的一些抗纤维化药品在减缓甚至逆转纤维化方面显示出巨大的希望,但由于缺乏足够的效果,将这些知识转化为人类有效的抗纤维化学疗法法受到了限制,脱靶效应或两者兼而有之。

最近的临床前研究和临床实验也鼓舞了研究人员,这些试验证明了其他新型抗纤维化药品(如培非尼酮、PPAR 激动剂、己酮可可碱和甲基巴多索龙)在减缓肾纤维化进展甚至逆转肾纤维化方面的有效性、安全特性和耐受性。但需要更多的临床研究,特殊是大型随机对照临床实验,以评估这些有希望的抗纤维化药品是否会转化为针对慢性纤维化疾病的实际治疗方法。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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