尼达尼布(nintedanib)诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡

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所属分类:尼达尼布

三阴性乳腺癌 (TNBC) 仍然难以医治,迫切需要新的医治选择。尼达尼布(nintedanib)是一种多激酶抑制剂,已在 HER2 阴性乳腺癌的初期临床实验中显示出治疗效果。在这项研究中,我们研究了尼达尼布在 TNBC 中的新分子机制。结果表明,尼达尼布增强了 TNBC 细胞凋亡,并伴随着 p-STAT3 及其下游蛋白的降低。STAT3 过表达抑制了尼达尼布介导的细胞凋亡,并进一步延长了纯化的 SHP-1 蛋白的活性。此外,用 SHP-1 的特异性抑制剂或 SHP-1 靶向 siRNA 医治减少了尼达尼布的细胞凋亡作用,这证实了 SHP-1 在尼达尼布介导的细胞凋亡中的作用。此外,在表达具有坚持开放构象的 SHP-1 突变体的 TNBC 细胞中,尼达尼布诱导的细胞凋亡减弱,表明 SHP-1 的自身抑制机制减弱了尼达尼布的作用。重要的是,尼达尼布通过 SHP-1/p-STAT3 通路显着抑制肿瘤生长。临床上,SHP-1 水平下调,而 p-STAT3 在肿瘤组织中上调,SHP-1 转录本与 TNBC 患病者无病生存期的改善有关。我们的研究结果表明,尼达尼布通过充当 SHP-1 激动剂诱导 TNBC 细胞凋亡,这表明通过增强 SHP-1 表达靶向 STAT3 可能是一种可行的 TNBC 医治策略。尼达尼布通过 SHP-1/p-STAT3 通路显着抑制肿瘤生长。临床上,SHP-1 水平下调,而 p-STAT3 在肿瘤组织中上调,SHP-1 转录本与 TNBC 患病者无病生存期的改善有关。我们的研究结果表明,尼达尼布通过充当 SHP-1 激动剂诱导 TNBC 细胞凋亡,这表明通过增强 SHP-1 表达靶向 STAT3 可能是一种可行的 TNBC 医治策略。尼达尼布(nintedanib)通过 SHP-1/p-STAT3 通路显着抑制肿瘤生长。临床上,SHP-1 水平下调,而 p-STAT3 在肿瘤组织中上调,SHP-1 转录本与 TNBC 患病者无病生存期的改善有关。我们的研究结果表明,尼达尼布通过充当 SHP-1 激动剂诱导 TNBC 细胞凋亡,这表明通过增强 SHP-1 表达靶向 STAT3 可能是一种可行的 TNBC 医治策略。

尼达尼布(nintedanib)诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡

与其他亚型乳腺癌相比,TNBC 往往表现得更积极,远处重复发的风险更高。由于缺乏既定的医治靶点,难以开发新的 TNBC 靶向药物物。STAT3 激活与多种癌症有关,包括乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和脑癌。STAT3 在大多数乳腺癌中高度表达和激活,特殊是 TNBC。高水平的 p-STAT3 与浸润性乳腺癌患病者的较差预后相关。在这项研究中,我们发现 SHP-1 水平在大多数肿瘤中下调,并且与较高水平的 p-STAT3 表达相关。此外,我们搜索了 Kaplan-Meier plotter 在线数据库,发现 SHP-1 转录水平与 TNBC 患病者更好的无重复发生存几率相关。显然,SHP-1/p-STAT3 讯号轴可能是 TNBC 患病者的潜在医治靶点和临床预后指标。

尼达尼布(nintedanib)诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡

我们发现尼达尼布(nintedanib)调节 STAT3 通路为其用于医治 TNBC 提供了基本原因。我们发现尼达尼布可有效阻断 STAT3 激活,从而抑制许多参与恶性肿瘤存活和增殖的蛋白质。在这里,我们在体外实验和临床前 TNBC 异种移植肿瘤模型中发现了 STAT3 抑制与尼达尼布诱导的 SHP-1 激活相关的证据。阻断 SHP-1 减弱了尼达尼布抑制的 STAT3 效应,这进一步证明了 SHP-1 是尼达尼布介导的 STAT3 抑制的关键调节剂。我们还发现尼达尼布不会进一步延长表达 SHP-1 突变克隆的细胞中的 SHP-1 活性,并且这些细胞对尼达尼布介导的 p-STAT3 抑制不敏感。表明尼达尼布(nintedanib)通过调节 SHP-1 自身抑制来抑制 STAT3 激活。因此,SHP-1/p-STAT3 通路可能是预测对尼达尼布反应的关键目标。

尼达尼布(nintedanib)诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡

各种的PTPs已经报道以调节STAT3途径,包括SHP-1,SHP-2和PTEN。然而,尼达尼布处置对 PTEN 或 SHP-2 没有明显影响,但抑制了 JAK2 (Tyr1007/1008) 和 Src (Tyr 416) 的磷酸化。已知 SHP-1 直接结合 JAK2 激酶以诱导其去磷酸化和抑制。尼达尼布可能通过延长 SHP-1 活性来减少 p-JAK2 水平。或者,尼达尼布是一种针对 PDGFR、FGFR、VEGFR 和非受体酪氨酸激酶(如 Src)的多靶点血管激酶抑制剂。由于据报道 PDGFβ 通过激活 Src 诱导 JAK2-STAT3 通路,nintedanib 可能通过直接抑制 PDGFβ 和 Src 来抑制 JAK2。

多项证据表明,尼达尼布(nintedanib)在许多人类肿瘤异种移植模型中发挥有效的抗癌活性,包括 NSCLC、HCC、肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌和前列腺癌。还观察到尼达尼布能够增强标准化学疗法药品的抗癌反应。我们之前的研究表明,尼达尼布诱导的肝细胞癌细胞凋亡与其通过 SHP-1/p-STAT3 通路的抗血管激酶活性无关。

总之,我们证明尼达尼布(nintedanib)通过直接解除 SHP-1 的自身抑制并通过 SHP-1 依赖性 p-STAT3 抑制显着诱导 TNBC 细胞凋亡来激活 SHP-1。我们的研究结果提供了对尼达尼布驱动调节的分子机制的更深入理解,并将 SHP-1/p-STAT3 通路确定为 nintedanib 反应的预测因子,这能够最大限度地提高 TNBC 医治的临床好处。然而,未来的研究阐明尼达尼布通过破坏 SHP-1 自身抑制来抑制 p-STAT3 讯号传导的机制,可能会导致 TNBC 新靶向医治的进一步进展。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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