伊布替尼、依鲁替尼是如何影响CLL患者细胞的?

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伊布替尼依鲁替尼)是怎样影响CLL患病者细胞的? 伊布替尼对BTK具有高度特异性,其在B细胞中的主要下游的靶点是PLCγ2和Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASp),但这可能不是它的全部作用机制。为了更充分了解伊布替尼对CLL细胞的影响,Morande等人从CLL患病者中分离出表型与高增殖指数相关的肿瘤细胞。然后,他们对这些细胞进行了磷蛋白分析,发现伊布替尼导致JAK1在Tyr1022位点的去磷酸化,从而使该激酶的功能失活。

伊布替尼、依鲁替尼是如何影响CLL患者细胞的?

在细胞中活化JAK1会激活PI3K通路;与伊布替尼导致CLL细胞失活的机制一致。作者进一步观察到与该通路相关的关键蛋白的磷酸化的变化,该通路在控制增殖和凋亡中起到的作用,可能能够解释在这些患病者中观察到的Ki-67表达细胞降低和CLL细胞凋亡延长的现象。JAK1以STAT6为磷酸化目标,然后将其转移扩散到细胞核,并负责诱导AID表达。实际上,Morande等人在体外模拟了这一过程,并证明伊布替尼处置后的CLL细胞能够减少STAT6的磷酸化并减少AID表达。

伊布替尼、依鲁替尼是如何影响CLL患者细胞的?

因此,除了通过BTK靶点阻断BCR通路,伊布替尼或许能够在其他通路中发挥作用。在此通路中,BTK是调节CLL细胞JAK1表达的关键,BTK在CD40刺激后的B细胞上被激活,并产生一系列变化,如蛋白酪氨酸磷酸酶,能够去磷酸化JAK1和STAT6并下调IL-4讯号。未来需要进一步的研究来对比伊布替尼与IL-4或CD40L/IL-4介导CLL细胞增殖的影响。

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